1941年，第二次世界大战在全世界范围内如火如荼地进行。日军于当年9月占领了印度支那北部，切断了从这里到云南省的滇越铁路；次年5月，当史迪威将军带领第一次缅甸战役失败的中国远征军残部回到云南之后，日军又切断了滇缅公路。自此，外界援助中国的两条重要交通线均已无法使用，中国用以和日军作战的外援物资只能通过飞越喜马拉雅山的“驼峰航线”来得到补充。
然而“驼峰航线”是空运航线，不但运输物资有限，运行成本也很高。在这种情况下，史迪威将军别无选择，只能谋划从印度经过缅甸北部修建一条到达中国的公路，重新建立起陆上运输线。
早在1941年日军开始威胁滇缅公路的时候，美国陆军就曾派遣一位工程师约翰.奥斯兰前来研究修建从印度经缅北到达中国的公路的可能性。奥斯兰经过实地考察后得出结论，这条路的工程难度非常大，现在史迪威将军不得不着手修建这条穿越原始丛林的公路。
史迪威面临的困难有两个方面：一方面，这条路将穿越世界上地形最为复杂的地区。缅北地区处于喜马拉雅山脉的余脉，不但高山峡谷众多，而且大多数地区覆盖着热带雨林。该地区气候多变，疟疾横行，蚂蟥、伤寒病菌随处都是，而且一年中有半年时间是雨季，人的生活条件尚且不能保证，工程条件就更差。另一方面，缅北地区仍然为日军所占领，公路的修筑将不断受到日军的骚扰。面对这些困难，史迪威将军制定了如下的战略：展开缅北战役，与此同时从印度开始修建公路，争取早日控制缅北地区的主动权，保证中印公路的贯通。
中印公路从印度阿萨姆邦的列多镇开始，向南穿越缅北的派凯山脉和胡康谷地、孟供谷地，最后在巴莫东边与滇缅公路相连。从列多到昆明，总里程1079英里。
1942年底，退入印度的中国远征军在印度北部改编为驻印军，接受美军训练与大批美式装备，兵员素质和士气大幅提高，至1943年，兵力已达两个军。为再次入缅作战，卫立煌将军奉命在云南境内重组中国远征军司令长官部，以第十一、二十两个集团军十六万人组成第二期远征军，拟由印度东北部和滇西两个方向对进，在英美陆空军协助下，重新打通中印缅公路。
1943年8月，魁北克国际会议决定向缅北日军发动进攻，军事行动由中国驻印军和中国远征军承担。中国驻印军总指挥是史迪威，副总指挥是郑洞国。9月，中国驻印军由印度北部出发，向缅北孟供推进，连战连捷。云南方面的中国远征军由滇西进击，强渡怒江，翻越高黎贡山，攻克日军设防坚固的滕冲、龙陵。10月下旬，中国驻印军向缅北进行反攻。1944年5月，中国远征军由云南向怒江以西日军反攻。8月，中国驻印军攻占缅北重镇密支那。
就在第二次入缅作战进行的同时，列多公路的修建也在抓紧进行，与公路的修建同时进行的还有一条输油管路。美方对工程总负责的是陆军准将刘易斯.皮克，参与施工的主要是美国陆军209、236工兵营，中国方面则有10、12两个工兵独立团参与施工。值得注意的是，美军的工程人员主要由黑人组成，他们的成就在很大程度上促成了美军战后废除有色人种单独编制的制度。
施工的过程异常艰苦，一般来说，先由中国工兵在在丛林中开路，美军紧跟其后，探索出一段道路后由空中力量至少开拓出30米宽的道路，然后再由工兵们将道路延长10-15英里。另外还有专门的部队负责修建桥梁。根据后来的统计，整个修路过程中，工兵们共搬运了13500000立方码的土方、1383000立方码的沙子，修建了700座桥梁，包括战争中修建的最长的浮桥(1180英尺)。
1945年1月27日，中国远征军和驻印军在缅甸芒友会师，与此同时，美国工兵236营B连也完成了列多公路与滇缅公路的连接，自此中印缅公路完全打通。此前不久的1月12日，皮克准将带领一支由113辆车辆组成的车队，从列多出发，浩浩荡荡地向中国云南进发，途中因中日两军的最后交战而耽搁了数日，最终于1月28日到达中国昆明，这标志着列多公路已经正式投入运营了。此后不久，蒋介石为了纪念史迪威将军的贡献，建议将滇缅公路和列多公路命名为“史迪威公路”。
不过战争的进程和大多数人在1942年所预料的不同，几个月后美军向日本投放了两颗原子弹，第二次世界大战比意料中更早的结束了，因此列多公路的战争使命也随着战争的结束而告一段落，在战争结束前，共有26000辆卡车和129000吨物资经由列多公路运往中国。现在这条公路依然存在，大多数路段仍然畅通无阻，当然，它现在已经不是作为战争物资运输线而存在了。
整个列多公路修建耗资148，910，000美元，有2000余名军人牺牲在这条公路上。公路修成后升任少将的刘易斯.皮克说：“这是美军自战争以来所尝试的最为艰苦的一项工程。”
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