陶其敏：用一生来阻击乙肝

　　文 / 本刊记者 郑鸣

　　中国研制澳抗诊断试剂第一人

　　76 岁的陶其敏教授在北京大学附属人民医院已经工作了51年。半个世纪青丝变白发的岁月，她几乎在做一件事情：研究肝炎病毒。

　　陶其敏是苏州人，家就在狮子林旁边。她的祖父开办了苏州最大的一家丝绸厂，给这个家族打下了殷实的家底。陶其敏对经商并不感兴趣，高中毕业时，想到祖父和父亲都因为积劳成疾过早离世，她听取了家人的意见：学医。

　　1951 年，20 岁的陶其敏考取了山东医学院。对这个振华女中毕业的苏州姑娘来说，大学5 年的学习倒是没费什么劲，吃馒头却让她伤透脑筋。1956 年毕业的时候，成绩优异的陶其敏还是被分配到了吃馒头的地方——北京。刚习惯咽下馒头的时候馒头又不多了，还要吃窝窝头。

　　山东的大葱、北京的粗粮无意间打造了这个纤细柔弱的江南女子。陶其敏到人民医院内科刚刚做了两年住院医生，就被抽调出来组建生化实验室，她从头学习分析化学，生物制品的研究等全新的知识，熟悉和掌握检测技术。1960 年开始从事酶学、蛋白质的临床生化工作，1963 年出任检验科生化研究室主任及检验科主任。充满理想、立志献身医学的陶其敏在这个岗位上用坚忍、执着、细腻、缜密做了一件默默无闻又功德无量的事情：研究肝病。

　　20 世纪70 年代以前，人们只认识甲肝。因甲肝病毒由消化道传播且传染性极强，常常发生群体性疫情，如上海1988 年就发生过吃毛蚶爆发的甲肝大流行，让人谈“蚶”色变，从此毛蚶基本上退出了南方人的餐桌，分餐的习惯也逐渐开始进入人们的生活。甲肝虽然传染性高，来势凶猛，但控制及时病症能够治愈。乙肝的情况则复杂得多，乙肝病毒感染的识别指标是澳抗阳性，澳抗的全称为澳大利亚抗原，是1963 年由美国科学家布兰博格（Blumberg）在一个澳大利亚土著人的血清中首次发现的，他因此获得了诺贝尔奖金。后来的研究表明，这个抗原与肝炎密切相关，是属于乙肝病毒外膜的主要部分，1972年正式把它命名为乙型肝炎表面抗原。

　　1972 年的中国虽然“文革”尚未结束，但邓小平复出后科学、教育一些领域的秩序开始恢复。陶其敏恰在此时认识了一个重要人物 —— 汉斯• 米勒教授。

　　米勒原籍德国，1939 年他获医学博士学位之后立即到延安支援中国的抗战，是与白求恩、马海德、柯棣华医生一样的国际主义白衣战士。解放后米勒加入了中国国籍，1971 年担任了北京医学院副院长。1972 年他随夫人到日本探亲时考察了日本刚研制出的乙肝病毒检测和诊断技术，米勒教授还带回来几个乙肝病毒检测试剂盒，供北京医学院几个附属医院做研究用。陶其敏作为人民医院的检验科主任参加了米勒召集的会议。因为是检测新的病毒，当米勒问有没有人能够做这个试验时，大家多少有些害怕被传染，不敢做。陶其敏说：我做。人民医院从此成为中国最早从事乙型肝炎研究和防治的基地，米勒教授先请日本人来这里参观，1973 年又派陶其敏去日本学习一整套最新的检测方法，陶其敏很快学会了。

　　日本的试剂用完之后，陶其敏带领检验科的同事用国产原材料研制试剂。1974年5月，当她到日本参加一个学习班的时候，已经可以把夜以继日研制出的诊断试剂盒带去比照了。在参加学习的8 个国家研究者中，只有中国人拿出了自己的血凝试剂。经过日本科学家的鉴定，试剂性能稳定，检测结果非常好。

　　有了自己的诊断试剂，陶其敏和她的研究小组立即开始了在少量人群中进行乙肝病毒调查，结果让人大吃一惊：澳抗阳性的比例高达30% ！

　　中国研制乙肝血源疫苗并用自身做试验第一人

　　医院毕竟不是生产机构，陶其敏研制出的乙肝诊断试剂转由生化制品研究生产机构进行深度开发和批量生产。米勒教授给陶其敏指出了防治乙肝的第二级台阶——研制乙肝疫苗。

　　中国的乙肝疫苗研究与美国、日本几乎是同步进行的。当美国科学家率先在杂志上披露用采自乙肝病毒感染者的血液可以制作血源乙肝疫苗的信息后，陶其敏马上明白了原理：用高速离心提纯血液中的乙肝病毒之后再灭活，就可以得到能使人产生抗体的血源疫苗。由于她多次到过日本，早已掌握了高速离心的技术。1975 年，中国第一代乙肝血源疫苗样品很快由陶其敏研制出来了。

　　检验疫苗是否有效的第一步是进行敏感性和安全性试验。通常先要进行动物试验。在所有的动物中，能够感染乙肝病毒的只有高级灵长类动物——大猩猩。陶其敏当然买不起大猩猩，人民医院也买不起。日本、美国是专门买来健康的大猩猩，安置在恒温恒湿的实验室里，在专人服侍下进行试验的，这对陶其敏来说无疑是天方夜谭。她捋起袖管说：我来试吧。

　　就这样，中国的第一支乙肝疫苗是注射在第一个研制它的人身上开始试验的。时至今日，对陶其敏的这一举动周围一直有不同的声音，有人认为这是为科学献身的精神，也有人认为这样做是不科学的。已经白发苍苍的陶其敏谈起这段往事时淡定地说：“其实当时并没有很伟大的想法，只是想尽快得到结果。当然也想到最坏的结果是自己会感染乙肝病毒，但不打这一针也可能会感染。”陶其敏还说，米勒教授提出先在他身上试验，我怎么敢给“国际主义战士”试，毕竟我比他年轻。

　　陶其敏在自己身上注射疫苗大约三个月之后，抗体产生了。紧接着，医院许多领导、同事也非常踊跃地参加到试验者的行列中注射疫苗，这是对陶其敏和她试验组极大的鼓舞。越来越多的结果表明，健康人群注射了疫苗，大部分都会产生抗体。

　　血源疫苗研究成功之后，像当初研制出血凝诊断试剂一样，陶其敏又把接力棒交给做基因工程的研究机构。生物制品可以用于研究，但不能用于生产，在大规模的人群中推广乙肝疫苗，必须再从病毒基因里提取和制作基因工程疫苗。根据卫生部的安排，陶其敏把自己制作血源疫苗的技术和整个工艺无偿推广给了长春生物制品研究所。

　　陶其敏当上了劳动模范。因为“文革”结束后提出了“知识分子是工人阶级的一部分”的概念。她还参加了1979 年的全国科学大会。

　　主持肝病研究所，全面开展乙肝和丙肝的防治

　　在1980 年召开的第一次国际乙肝疫苗研讨会上，陶其敏被特邀作大会发言。根据当时推广使用的乙肝诊断试剂在人群中的抽样检测，已经估算出中国澳抗阳性的人数约占总人口的10% 左右，有1 亿多人，这个数字占到全球澳抗阳性总人数的三分之一。陶其敏意识到，中国是人类阻击乙肝的主战场！

　　乙肝主要经由血液、母婴、性接触等途径传播。研究显示，0.00004 克带有乙肝病毒的血液进入人体内就可以感染，因此，防治乙肝的第一步是进行筛查，堵住因输血和血制品感染病毒的源头。中国乙肝病毒感染者大多始于幼龄期，特别是经母婴传播。幼龄感染者中90％可以发展为慢性肝炎，其中又有40％可以发展为肝硬化，而成人感染者中只有5％转为慢性乙肝，其中有5％－ 20％会发展为肝硬化，其严重并发症的临床终点就是肝癌。让健康人群特别是新生儿和青少年尽早普遍接种乙肝疫苗极为重要，是从长远防治乙肝的关键环节。

　　1985 年陶其敏出任北京医学院肝病研究所第一任所长，1986 年卫生部正式批准基因工程乙肝疫苗在人群里使用。这对陶其敏来说，既有了攻坚部队，又有了强大的盾牌。在长达15年的任期内，她以教授、博士生导师、博士后流动站导师的身份带领一批批中青年学者在防治乙肝的最前沿工作，先后担任国家科技攻关项目( 六五、七五、八五、九五) 的本单位负责人和牵头人。

　　据统计，中国每年有近35 万人过早死于由乙肝引起的肝脏疾病，平均每90 秒钟乙肝病毒就会夺去一条人命。1992 年卫生部组织的第一次乙肝普查数据显示，全国乙肝病毒携带者( 澳抗阳性) 占总人口的9.7%, 超过1.2 亿人，相当于英国和法国人口的总和。

　　陶其敏认为，乙肝应该是中国要防治的第一疾病！虽然迄今还没有办法扼杀乙肝病毒，但注射乙肝疫苗为最终消灭乙肝提供了可能。最近的调查数据显示, 全国乙肝病毒携带者的比例已经下降到7%，总数比1992 年减少了4000 万。北京5 岁以下儿童的调查数据更令人鼓舞, 感染比例从5% 下降到0.3%, 如果坚持下去, 预计经过两代人的努力（约50 年），中国乙肝病毒携带率可以下降到1％以下，总数控制在1000 万人左右。

　　陶其敏在所长的任上还做了两件事情：

　　一是组织研制了我国的丙肝诊断试剂, 建立了达到国际先进水平的丙肝病毒基因检测，基因和血清分型方法。1993 年丙肝诊断试剂被批准用于献血人员的筛查，仅1993 年到1994 年一年时间，丙肝病毒感染人数就下降了一半。到今天，新发生的病人几乎找不到了，因为丙肝主要是血液感染，从源头可以把病毒卡住。

　　二是1995 年她申请并经过考核争取到在人民医院建立肝病治疗的临床基地，国内几乎所有的大药厂都参与进来，目前已经推广应用的抗乙肝病毒的四种核苷类药物，两种干扰素药物都在这里验证过。

　　陶其敏说，我一辈子就在做防治肝炎的事。防的问题解决了，治的问题还在做。对于已经感染乙肝病毒的8000 万人群来说，我们的目标是首先要用药物来降低和抑制其体内的病毒复制能力，这样既减少了传染源，又阻止病毒继续侵害肝脏最终导致肝硬化和肝癌。陶其敏领导研究人员代表中国参与了国际性、多中心、最大规模的治疗肝硬化和预防肝癌的药物拉米呋啶（4006）的成功研制及临床验证，证明该药对肝硬化的治疗和逆转有积极疗效。陶其敏是这项工程唯一一位中国内地的牵头人。

　　陶醉于器皿 陶冶其敏锐

　　已经退休10 年的陶其敏每周一、四会穿上白大褂准时出现在北京人民医院新院和老院出门诊。

　　陶其敏说：“医、教、研离不开医疗。医是教和研的基础，也是教和研的目标。我年纪大，不能搞研究和带研究生了，但治好病人是我一生的职责。乙肝治的问题还没有解决，我就会在第一线，除非我治不动了，拉倒。”

　　若干年之后，当我们的子孙不再受乙肝、丙肝病毒的困扰，中国真如卫生部长陈竺所说：“把肝病大国的帽子扔到太平洋去！”的时候，人们不要忘记在这个漫长的征程中有一位祖母级的开拓者——陶其敏。她用一生“陶醉于器皿，陶冶其敏锐”，无论是专注在显微镜下的微观世界，还是面对芸芸众生的大千世界。