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复方丹参滴丸的优良品质是亿万消费者使用的安全保障

2009年06月08日21:06 [我来说两句] [字号: ]

  一、 多组分、多环节、多靶点心血管保护的现代中药

  复方丹参滴丸是具有多组分、多环节、多靶点心血管保护作用的现代中药,是根据中医传统理论和现代医药学技术相结合研制的、目前唯一创新国际量效标准的现代中药滴丸剂。

1993年被批准作为冠心病、心绞痛治疗药物上市,经大量研究证明其药理作用和临床疗效明显优于复方丹参片。复方丹参滴丸作为国家中药保护品种、国家基本药物、国家医疗保险药物、全国中医医院急诊必备中成药。以其良好的临床效果及安全性,目前已成为预防与治疗冠心病心绞痛、糖尿病血管病变等临床一线药物得到广泛应用,连续六年实现销售额突破10亿元,位居全国单产品销量之首,成为心血管中药第一品牌,受到临床医生和患者的高度评价。经过十四年临床的使用证明,该产品疗效可靠、使用安全,具有不可替代的临床地位。

  1998年9月29日,复方丹参滴丸作为第一个中成药获得美国FDA-IND(56956)。(目前正在美国进行Ⅱ期临床试验研究)

  复方丹参滴丸为天士力制药股份有限公司(以下简称天士力)研发并拥有自主知识产权的产品,上市后不断加强基础与临床再研究,先后完成了国家级火炬计划、“九五”、“十五”、“十一五”科技攻关、国家863、973等重点科研项目20多项,先后与国内外11所大学,17家医院及科研院所合作项目38个。在国内期刊发表学术论文1103篇,国外24篇,获得国际奖项2个,国家级奖项6个,省部级奖项12个,申请相关专利204 项。

  二、 技术先进,品质安全可靠,受到社会广泛赞誉

  1. 1994年10月,“复方丹参滴丸系列研究”列入军队科学技术进步二等奖。

  2. 1995年7月,获得天津市医药管理局科技进步一等奖。

  3. 1996年8月20日,获得中药保护品种证书。

  4. 1996年10月,获得天津市科技成果二等奖。

  5. 1996年12月,获得天津市优秀新产品一等奖。

  6. 1996年,“十个创新药物的研究与产业化开发-复方丹参滴丸的二次开发”(合同编号:96-901-01-13)列入国家九五攻关项目。

  7. 1997年,被列入全国中医医院急诊必备中成药。

  8. 1997年4月,获得中国质量管理协会用户委员会的“1996年全国用户满意产品”荣誉称号。

  9. 1997年4月,列入国家级火炬计划项目。

  10. 1997年12月,获得天津市科技兴市突出贡献奖。

  11. 1998年9月29日,复方丹参滴丸获得美国FDA-IND(56956)。

  12. 1998年12月,列入“九五”国家级科技成果重点推广计划项目。

  13. 1998年,“复方丹参滴丸”(项目编号:983200112)列入天津市科技发展计划。

  14. 1999年12月,“复方丹参滴丸现代药学系列研究”项目获得国家科技进步三等奖。

  15. 1999年,“复方丹参滴丸系列中药现代化产业基地”列入国家高技术产业示范工程项目。

  16. 1999年,“复方丹参方药效物质及作用机理研究”列入国家重点基础研究发展规划(973计划)。

  17. 2000年,获得天津市人民政府颁发“天津名牌产品”奖牌。

  18. 2000年,“中成药优良品种的现代化、国际化示范研究”(项目编号:99-929-02-01A)列入国家九五攻关科技部“重中之重”课题,以复方丹参滴丸为案例开展中药国际化研究。

  19. 2001年10月,“复方丹参滴丸产业化”项目入选中国工业(500项)重大科技产业化成果展。

  20. 2001年,与浙江大学、中国药品生物制品检定所联合承担国家十五攻关课题、国家重点基础研究发展规划(973计划)项目“指纹图谱应用示范研究” (项目编号:2001BA701A01),建立了复方丹参滴丸的指纹图谱标准。

  21. 2002年9月,“复方丹参滴丸自动灌装线项目”获得天津市科学技术进步一等奖。

  22. 2003年,“中药滴丸生产过程中在线检测技术研究”列入国家重大科技攻关项目(项目编号:2001BA701A45)。

  23. 2003年,获得天津市人民政府颁发“天津名牌产品”奖牌。

  24. 2004年,获得“百姓放心药”品牌(奖牌)

  25. 2005年5月,“复方丹参滴丸指纹图谱分析与质量控制技术”获得天津市科学技术进步二等奖。

  26. 2006年-2008年天津名牌产品奖牌(天津市质量技术监督局颁发)

  27. 2008年荣获老百姓最放心药品品牌(三九健康网网上评选)

  三、 创新国内质量标准,科学、严格、规范的全程质量控制体系,确保产品安全

  复方丹参滴丸采用国内领先的生产工艺技术和质量标准控制体系。复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片组成,经特殊工艺制成的一种高分散状态的固体分散制剂,其中丹参提取的主要是丹参素为主的水溶性酚酸类物质,三七提取的主要是三七总皂苷,该复方有效成分高、分散均匀、溶出速度快,可直接经粘膜快速吸收入血,大大提高了生物利用度,克服了片剂效速度慢、刺激胃黏膜引起胃部不适等弊端。在质量控制方面,天士力采用现代科学技术与方法,从药材种植饮片炮制、重金属和农药残限量、有效成分提取、制剂工艺、质量标准、基础药理、临床疗效等多方面对复方丹参滴丸进行了系统的研究,确保了产品的质量和临床应用的安全性。

  1、 全程质量控制体系:

  (1) 药材种植生产质量控制(GAP)

  复方丹参滴丸从药材的种植、田间的管理、采集、收割和贮存等原始环节开始严格遵循中药材生产质量规范(GAP),保证药品的有效成分含量达标,并且严格控制农药残留、重金属残留、黄曲霉素残留等有害物质的残留量,以保证药品的质量。承担科技部“九.五”重点科技攻关项目——中药材丹参规范化种植研究,并于 2003年11月全国第一家通过了国家食品药品监督管理局GAP认证。

  (2) 有效成分提取生产质量管理(GEP)

  在研发中药提取分离等工艺技术中,建立数字化提取中心,实现了现代中药向数字化中药、国际化中药的转化,并开始探索具有天士力知识产权的和为中国构筑属于自己的标准壁垒——中药提取生产质量管理体系(GEP)的建立。中药与植物药提取质量管理规范,涉及提取、浓缩、层析萃取、结晶、过滤、干燥等单元。复方丹参滴丸的有效组分提取过程是严格按照该规范标准执行的,丹参活性有效成分相似度达到96%以上,三七活性有效成分相似度达到90%以上,为优质产品的生产提供了保障。

  (3) 严格、规范药品生产质量管理(GMP)

  天士力在药品生产质量管理规范(GMP)现代化制剂项目及重大设备改进自行研制了国际领先的滴丸自动生产线,利用计算机在线技术,精确地监控了生产的整个工艺流程。确保复方丹参滴丸固体分散剂型的剂型优势的实现。

  2、 严格的质量控制标准

  复方丹参滴丸不仅严格遵循国家规定的质量控制标准,而且还制定了高于国标的企业内控质量标准。公司制定内控质量标准多达24个,并在生产过程的各个环节严格执行控制指标,重点质量指标均高于中国药典标准。

  增加了6项内控质量标准:

  (1) 增加了丹参指纹图谱相似度控制标准:要求复方丹参滴丸中的丹参指纹图谱相似度不小于90%。

  (2) 增加了三七指纹图谱相似度控制标准:要求复方丹参滴丸中的三七指纹图谱相似度不小于90%。

  (3) 增加了重金属含量的测定。

  (4) 增加了农药残留量的测定。

  (5) 增加了黄曲霉素的测定。

  (6) 增加了装量差异的控制标准。

  3、 先进、规范的质量控制体系:

  天士力与中国药品生物制品检定所、浙江大学共同参与了国家十五科技攻关计划重大项目、国家重点基础研究发展规划(973计划)项目“指纹图谱应用示范研究”课题,对复方丹参滴丸药材、提取物、成品的指纹图谱分析与质量控制技术进行了系统研究,率先建立了多元化学指纹图谱技术。并将该技术应用于企业内控标准中,实现了从药材、中间体到制剂(GAP-GEP-GMP)的全过程质量控制方法,进一步提升了复方丹参滴丸的全程质量控制体系。

  (1) 药材质量评价

  采用相同的色谱条件分析天士力陕西商洛GAP种植基地生产的历年丹参药材,其相似度均在95%以上,说明来自同一生产基地的丹参药材相似度较高,化学组成差异较小,质量较稳定,充分表明通过规范化管理种植、生产的药材质量的稳定性。采用相同的色谱条件分析各批次生产基地三七,可以发现其指纹图谱较为相近,整体相似度较高。

  (2) 中间体、制剂质量评价

  经过对天士力历年生产的近200批复方丹参滴丸浸膏、复方丹参滴丸检测分析,其相似度均在96%以上,充分证明了复方丹参滴丸产品批次间质量均一稳定。

  4、 复方丹参滴丸效期内产品质量稳定

  复方丹参滴丸自上市以来,公司制订了严格的质量监控计划和稳定性考察计划,每年每季度都要抽取大量样品进行全面质量监测。尽管法定药品有效期为4年,但企业内控监测期为5年,在企业内控监测期内,药品质量满足各项法定标准,确保产品质量稳定。

  5、 国家药监部门对复方丹参滴丸质量监测结果

  复方丹参滴丸自上市以来产品送检达到100%合格率。从2003年至今国家药监部门对复方丹参滴丸共检验29次(其中委托检验17次、抽验12次),检验结果全部合格。

  四、 毒理学试验证明复方丹参滴丸是安全的

  1. 1992年天津药物研究院进行的“复方丹参滴丸急性毒性试验研究”结果证实:小鼠口服本药相当于成人临床用药量的700倍,皮下注射为人临床最大用量的350倍,无一死亡。

  2. 2001年03月02日-09月30日北京军事医学科学院毒物药物研究所/国家北京新药安全评价研究中心进行的“复方丹参滴丸的致突变毒理学试验研究(复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的诱导作用及其助致癌作用研究)”结果证实:

  1)、复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系,主要药物代谢亚型(CYP2E1、3A4)和主要致癌物代谢亚型(CYP1A2)无诱导效应;

  2)、在4500mg/kg(相当于临床用药剂量的360倍)剂量下,复方丹参滴丸对大鼠CYP2B1/2有轻微诱导作用;

  3)、复方丹参滴丸本身没有遗传毒性,对2-AAF的致突变作用也没有促进效应;

  4)、复方丹参滴丸无助致癌作用,对其他药物代谢无明显影响。研究结论:复方丹参滴丸致突变毒理研究显示复方丹参滴丸没有遗传毒性,无助致癌作用,对药物代谢无明显影响;

  3. 2007年01月-2008年02月天津药物研究院(天津市新药安全评价研究中心)进行的“复方丹参滴丸长期毒性试验”研究结果证实:大鼠按1、2和4g生药/kg 天的剂量灌胃给予复方丹参滴丸,连续给药6个月、停药恢复34天。除高剂量组一只雄性动物因给药操作导致动物死亡外,其余各组均无动物死亡,且没有出现明显的临床毒副反应,根据体重增长情况、耗食量、血液学、血液生化学、系统尸检、脏器系数及组织病理学检查结果分析,复方丹参滴丸三个剂量均无毒性。4g生药/kg剂量是安全剂量。研究结论:复方丹参滴丸长期毒性研究显示经过6个月的长期服用没有出现明显的临床毒副作用。

  4. 2000年天津中医药大学进行的“冰片安全性毒性试验研究”结果证实:

  1)、急性毒性实验研究结果:用Bliss法分别计算冰片小鼠灌胃给药LD50值为2.983g/kg(相当于冰片药典推荐临床口服剂量的596.6—1193.2倍,相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的5966倍);小鼠腹腔给药LD50值为0.908g/kg(相当于冰片药典推荐临床口服剂量的181.6—363.2倍,相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的1816倍);大鼠灌胃给药LD50值为4.371g/kg(相当于冰片药典推荐临床口服剂量的874.2—1748.4倍,相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的8742倍);大鼠腹腔给药LD50值为0.721g/kg(相当于冰片药典推荐临床口服剂量的144.2—288.4倍,相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的1442倍)。结论:急性毒性实验动物给予冰片对体重增长无异常,死亡及存活动物解剖肉眼观察脏器均未见明显异常,冰片属非常低毒药品。

  2)、长期毒性试验研究结果证实:冰片大鼠长期毒性实验剂量分别为0.1、0.3、1.2g/kg(相当于为冰片药典推荐临床口服剂量的20-40倍、60-12倍、240-480倍,相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的200倍、600倍、2400倍)。观察大鼠连续灌胃给药3个月、6个月及恢复期1个月的长期毒性反应。观察了血液生化、脏器系数测定、病理组织学观察、血液学检测等项目未见明显差别。结论:冰片无明显长期毒性作用。冰片安全剂量为0.1g/kg(相当于为冰片药典推荐临床口服剂量的20-40倍,相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的200倍)。

  3)、“冰片生殖毒性、致突变性实验研究”结果证实:

  A、一般生殖毒性实验:相当于为冰片药典推荐临床口服剂量的300-600倍、150-300倍、76-152倍;相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的3000倍、1500倍、760倍与对照组比较。结论:受孕率、吸收胎及死胎数、活胎数均无显著性差异。

  B、致畸实验:冰片1.09g/kg、0.31g/kg、0.09g/kg(相当于冰片药典推荐临床口服剂量的218-436倍、62-124倍、18-36倍;相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的2180倍、620倍、180倍)结论:与溶媒对照组比较吸收胎数,死胎数,仔鼠外观、内脏和骨骼畸形率等均无差异。

  C、围产期毒性试验:冰片1.50g/kg、0.75g/kg、0.38g/kg(相当于冰片药典推荐临床口服剂量的300-600倍、150-300倍、76-152倍;相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的3000倍、1500倍、760倍)与对照组比较,活产指数、生存力指数、断乳指数、生长指数及F1代行为学检测综合评价表明,高剂量组活产指数低于正常对照组,高剂量组雌鼠死亡率高于正常对照组,其它剂量组对小鼠无围产期毒性。结论:冰片无明显生殖毒性作用。

  D、致突变性实验:应用鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶回复突变试验(Ames试验)、CHL细胞染色体畸变(CA)、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核(MN)试验,在基因及染色体水平观察冰片的致突变性等方面均低于阳性对照组。结论:冰片无明显致突变、生殖毒性作用。

  五、复方丹参滴丸临床广泛应用安全有效

  1. 复方丹参滴丸在国内的临床应用14年,临床应用覆盖全国30个省市自治区的11958家医院,其中三级医院1012家,二级医院3905家,一级及其他医院7041家。经过上亿人次的临床使用,安全有效。

  2. 复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛Meta分析(广东省中医院 张敏州,王磊,陈伯钧,聂广宁 中西医结合心脑血管病杂志 2004年6月第2卷第6期)1991-2003年,22篇文献,2613例病人,均为随机对照试验,其中治疗例数1178例,l5篇RCFs对不良反应进行了观察和具体说明,其结论为复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微,少数病例(累计5例,0.4%)有轻微胃肠道反应,无需治疗,均可耐受。

  3. 复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛Meta分析(皖南医学院弋矶山医院 安徽省药物临床评价中心 江思艳,童九翠,孙瑞元,谢海棠 实用药物与临床 2007年第10卷第6期)2002-2007年,34篇文献,3517例病人,均为随机对照试验,其中治疗例数1915例,34篇文献中只有17篇对不良反应进行了观察和具体说明,复方丹参滴丸组只有几例轻微胃肠道反应,无需治疗,与对照组相比复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微,均可耐受。

  4. 复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛随机对照试验的系统评价(四川大学华西医院 王 蕾 熊泽宇 王 刚 李廷谦 中国中西医结合杂志 2004年6月第24卷第6期)基金项目:国际循证医学中心注册项目及中国循证医学中心资助项目(SR0202) 1996-2002年,17篇文献,2152例病人,均为随机对照试验,纳入的文献仅4篇未报道是否存在不良反应,其余均有描述。13个研究中复方丹参滴丸组共901例有19例出现不良反应,发生率为2.1% ,主要表现为胃部不适,均可自行缓解,无病例退出或中止试验;消心痛组802例中有238例出现不同程度的不良反应,发生率为29.7% ,主要表现为面红、头晕头胀痛等不适,多数能耐受,有1个试验报道有5例患者因不能耐受而退出 ⋯。

  5. 2009年2月11日在国家食品药品监督管理局新闻发布会上新闻发言人颜江英表示,国家食品药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心对所有的上市药品进行不良反应监测。国家药品不良反应监测中心目前已发布了1-19期《药品不良反应信息通报》,未见有天士力的复方丹参滴丸。注册司司长张伟在接受采访时表示: “复方丹参滴丸是根据复方丹参滴丸片进行改剂申报的,无论是改剂型仿制药还是我们的创新药,按照注册管理相应申报资料的要求研制单位进行研究,另外我们追溯了一下审批的情况,应当说毒性实验在不同的阶段、不同的时期都在做,特别是在这个药还在美国申请了研发实验。关于系统的不良反应评价,我想最权威的还是由国家药品不良反应监测中心向大家或者向社会进行通报,可能我们的专家也好、学者也好回答一些问题,出于什么背景不是很清楚,我想客观公正地对这个药进行评价和判断,我们大家应该更多有一个冷静地思考,而不是去找一些问题进行更大的炒作。这是对药品的一种关心,或者更多的是关爱和关怀,能够使我们中药健康、有序地发展”。

  6. 天津药监局、天津市药品不良反应监测中心联合出具了一份书面报告,报告称2004-2008年,天津市药品不良反应监测中心共监测到7例复方丹参滴丸药品不良反应病例,其中2004年1例,2007年、2008年分别3例,多为一般性肠道性反应,停药后症状减轻或消失,且未收到药品严重不良反应病例报告。

  7. 复方丹参滴丸临床不良反应企业内部监测系统。天士力按照国家《药品不良反应报告和监测管理办法》(局令第7号)的要求建立了公司《药品不良反应报告管理规程》,设立专门管理机构,指定专人负责药品不良反应信息的收集、报告工作。公司文件中详细规定了不良反应信息的收集途径、调查处理、报告时限、年度汇总、以及不良反应零报告的工作流程和要求。天士力按法规要求及时填写《药品不良反应/事件报告表》,《药品不良反应/事件定期汇总表》,通过“全国药品不良反应监测网络”http://www.adr.gov.cn提交给天津市药品不良反应监测中心。

  8. 大型临床研究、发表的论文

  复方丹参滴丸上市十几年以来做了大量的再研究工作,在国内外的专业期刊上共发表文章1103篇,涉及冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、无症状心肌缺血、高原心肌低氧症、血脂异常、抗血小板活化、PCI围手术期应用、抗动脉粥样硬化、糖尿病并发症、肝病、高血压、脑血管病、偏头痛、消化系统疾病等临床研究以及基础研究和产品制剂质量研究等方面。经过十四年的临床广泛应用和大规模临床研究证明复方丹参滴丸安全有效。作为一个负责任的国内知名企业,天士力郑重承诺:复方丹参滴丸产品临床使用安全有效,让医生放心、让消费者放心、让社会放心。

  六、复方丹参滴丸已在国际市场得到应用

  复方丹参滴丸作为现代中药具有疗效可靠、使用安全等优势目前已在海外一些国家得到临床应用。截至2009年2月在海外注册批准的国家为27个,其中:以药品身份进入了俄罗斯,加拿大、韩国、越南、阿联酋等12个国家和地区,其中以处方药身份进入了俄罗斯、韩国、越南等8个国家,与2008年度被加拿大卫生部批准为OTC药,并进入越南医疗保险品种目录。

  复方丹参滴丸是药典复方丹参片的创新剂型产品,是根据中医传统理论和现代医药学技术相结合研制的现代中药滴丸剂,具有多组分、多环节、多靶点心血管保护作用,临床效果显著,复方丹参滴丸与复方丹参片在有效组分、处方组分配比、制剂工艺技术、质量标准及质量控制体系及临床有效性与不良反应等方面有着很大的不同。尽管二者均源于丹参、三七、冰片,但二者在物质基础、制剂工艺、质量标准上有着明显的不同。经过十四年临床的使用证明,复方丹参滴丸疗效显著、使用安全,深受广大医生和患者的好评,已成为预防与治疗冠心病心绞痛、糖尿病血管病变等临床一线基本药物,具有不可替代的临床地位。

  

(责任编辑:koko)
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