来，斑马鱼，为人类病一个！(组图)

　　将人和一种鱼结合在一块，吃货容易引发简单的条件反射。但在基础医学研究人员看来，可以尝试让鱼得上人类会得的病，然后想办法去治。这不玄幻，甚至不是科幻，是纯科技。

　　通过模拟人类患病的环境、有毒害物质侵袭甚至饮食结构、行为模式，或直接用技术敲掉小鱼的单个基因，耐心观察。专家们已经发现在一种名为斑马鱼的小家伙身上，能得2000种人类能得的疾病。比如感冒、白血病、动脉粥样硬化、各种各样的癌症、过劳死……

　　广东省人类疾病斑马鱼模型与药物筛选重点实验室的科学家们，和国内的3 0个实验室一起，正在利用这种小鱼，进行一项庞大的工程：将斑马鱼1号染色体上的14 18个基因一个一个敲掉，以期为这些基因的功能做出注释，探寻基因的奥秘。

　　最早上太空的动物 成了职业试药者

　　在斑马鱼大量应用于临床药物试验前，基础医学科学家们喜欢研究的是线虫、果蝇(苍蝇)、酵母，探索生命的奥秘。单单研究果蝇的，就诞生三次诺贝尔奖；通过研究酵母(细菌)，诺贝尔奖得主发现了细胞的凋亡规律……

　　这些医学专家喜欢的生物，被称为模式生物。在它们的队伍中，普通人比较能接受小白鼠，科学家们表示不能接受小白鼠的单价40元一只。如果统计上需要10万个样本，加上这些老鼠的住房问题，号称钱多的美国实验室都架不住这样的基础消耗。斑马鱼便宜，1块钱一条，20万条只会占两间房。

　　除了经济上的考虑，基因的相似度和观察的便利程度也很重要。感谢遗传上基因的稳定性，斑马鱼和人类的基因相似度达85%-87%。当然，最近女性特别关注的乳腺癌致病基因，小鱼表示没有；肺癌也不行，小鱼呼吸用腮。别苛求了，毕竟和人类不是一个属、种，突变都突变不出来。

　　斑马鱼和人一样都有3万多个基因，关键是这家伙繁衍能力超强，对生存环境水质的要求都不高，出生3-4个月就成熟，生命还有3-4年长。加上属体外发育，胚胎期透明，便于观察……，因为上述种种优点，斑马鱼是最早一批被人类带上太空进行研究的动物。

　　好了，就是这倒霉孩子了！刚开始还和细菌、果蝇死磕的张文清，果断地更改了自己的研究对象。到去年，我国以斑马鱼为研究对象的实验室有100个，全球类似的试验室有上千个。

　　当然，这不是很“鱼道”，但如果对人类这样做，是犯罪 反人类罪！纳粹干过类似的事情，都被枪毙了。

　　“斑马鱼，是为了人类的药物研发在做牺牲。通过它们的牺牲，美国人已经找到了一种治疗黑色素瘤的特效药……”南方医科大学基础医学院副院长、张文清教授，在观察了N代斑马鱼后，成功地找到了让斑马鱼得白血病、动脉粥样硬化等病的动物模型。他表示，每次使用PPT教学、交流时，专门有一页会纪念为生命科学试验献身的动物们。

　　让斑马鱼得病　找药同时也有健康提示

　　怎么就能让斑马鱼乖乖地得上想研究的疾病呢？这难不倒基础医学专家。虽然对于癌症的发病机理还不甚明了，但导致癌症发生的高危因素还是有医学共识的。“环境变化是重要因素，那就先进行外部环境模拟。”

　　很多白血病患者被发现与甲醛、苯类物质接触有关，就在小鱼的生存环境中给予类似的有毒害物质刺激。还有人类患者患病前接触过大理石等放射性物质，那就也给小鱼以放射刺激。结论显示，小鱼也挺怕这些高危物质，患白血病的几率大大增加。

　　对于已知病因的诸如动脉粥样硬化、糖尿病这样的饮食病、生活习惯病，专家们同样可以模拟出小鱼得病的行为模式和饮食习惯。“鱼饲料里只给高脂饮食，小鱼能得动脉粥样硬化，随后是血管栓塞发病率大大增加。”吃多动少的人容易患上动脉粥样硬化，吃多动少的鱼同样也容易得这病。

　　专家们甚至还能从行为模式上来控制小鱼，来研究一些行为模式上的疾病。比如人类过度劳累，会死于心脏病、过劳死。不停地给小鱼以外界刺激，让其成为一天到晚游泳的鱼后，也能观察到它们的生命在缩短，可以观察到小鱼也会过劳死。

　　“也有一些科学家在做让鱼得感冒这些常见病的研究。”张文清表示，制作疾病模型，让病态的小鱼来试药是科学研究，而小鱼的得病过程反过来也会给人类许多健康提示。

　　敲除基因来找病因　这个工程很浩大

　　随着人们对医学的研究微观到基因层面，几乎每种疾病都能找到其对应的基因变异表达。基础医学研究专家们还有一种固定让斑马鱼得遗传病的模式敲掉小鱼的某个基因。比如，科学家同时敲掉了雌雄两条小鱼1号染色体的第一号基因，然后让小鱼进行交配、繁衍，观察两条小鱼子代的变化。

　　对于人类基因的研究，目前全球合作也就只能发现找到这些不同的基因，但这些具体的基因有何种医学意义，科学界知之甚少。

　　医学界也准备着手将具体某个基因的医学意义给弄清楚。逐一敲掉斑马鱼不同的基因，来加以观察，第一代缺基因的斑马鱼可能得不出具体的结论，但第二代、第三代……科学家总能发现缺少这个基因的斑马鱼所表现出来的不同。

　　这个计划非常宏大，好在敲除基因的技术已经进步了不少。假设张文清所在的广东省人类疾病斑马鱼模型与药物筛选重点实验室，要逐一敲掉50个基因，培养出缺基因下一代，现在大约只需15个月时间了。但后续的观察会比较漫长，全部敲掉(每次只敲一个)所有的三万个斑马鱼基因，则需要全国的实验室来进行，可能还得经历好几代人的努力。

　　目前，全世界研究斑马鱼已有三十多年历史，迄今已鉴定有8000多种斑马鱼突变体(致病基因)，其中有2000种能让人、鱼共患的疾病。

　　破解基因奥秘“超生游击队”在行动

　　“如果说对基因进行测序是找到3万个基因的字母组成，那么基因敲除就是找到3万个单词词义注释最好的方法。简直就是疯子！”

　　张文清所在实验室，正和国内的30个实验室一起，决定先期将斑马鱼1号染色体上的1418个基因一个一个敲掉。而且，这是一个没有任何资助、需要自己解决经费、场地和人力的纯民间行为。“我算了一下，我们实验室承担50个，需要花费25万-50万元。”

　　刚刚参加完在青岛主办的全国斑马鱼1号染色体全基因敲除联盟第一次汇报会，张文清介绍，“30个团队陆续汇报进展，平均完成度1/3。做这个项目没有钱，没有名，顶多有1篇300多人共署的论文。即便如此，科学家们还是决定继续。”

　　这就是一群超级生物学家，包括2个院士，9个973首席，8个杰青或长江学者。“因为是在最前沿阵线开展游击式围追堵截，所以，我把这支队伍取了另外一个名字：超级生物学游击队，也就是超生游击队”，张文清表示。

　　前人种树后人乘凉。这个工作的完成将会给我国生物学、医学、药学等流域带来革命式的集体突破。

　　郑重解释

　　什么是模式生物

　　进化使得不同细胞生命具有同一性，一些有助于理解生命世界一般规律的、细胞数量更少、分布相对单一、变化易于观察的低阶物种就成了模式生物。

　　模式生物必须符合几个条件：生理特征能够代表生物界某一大类群；容易获得并在实验室内大量饲养、繁殖；容易进行实验操作，特别是遗传学分析。

　　而医学模式生物则必须在基因、蛋白质、发育过程、疾病发生机制、药物反应等方面“忠实”于人。

　　为什么要用动物试药

　　随着医学、生物学的进步和对人们药物副反应的高度关注，现代药物研发已经是一个追求严谨的工作。新药上市前需进行动物试验、人类无毒试验，针对疾病的三期临床试验等等。目前全球研发一种新药物，周期平均为10年，耗资10亿美元。即便如此，成功研发出药物的概率为1/200万-1/100万。通过斑马鱼初筛后的药物开放成功率提升4000倍。

　　因为研发难度、成本限制，全球已经有数十年没有研发出新的广泛使用的抗生素了。

　　什么是基因敲除

　　基因敲除，昵称：KO，(请爱打魔兽、街霸游戏的人别遐想)。它是指一种遗传工程技术，针对某个序列已知但功能未知的序列，改变生物的遗传基因，令特定的基因功能丧失作用，从而使部分功能被屏障，并可进一步对生物体造成影响，进而推测出该基因的生物学功能。

　　此技术是由马里奥·卡佩奇、马丁·埃文斯与奥利弗·史密斯所开发，最初是以基因敲除小鼠完成实验，三人并因此获得2007年诺贝尔医学奖。

　　采写：南都记者王道斌 通讯员张淼邹莹

　　图片由张文清教授提供