根据近期国内疫情防控实际，定于3月30-31日在苏州举行的“2022新型生物药先进技术峰会”将转为线上举办。具体参会安排将于近期公布，敬请关注。
今日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb, BMS）宣布其First-in-class双免疫疗法Relatlimab+Nivolumab固定剂量组合Opdualag获FDA加速批准上市，治疗转移性黑色素瘤。Relatlimab是一款靶向淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）的单抗药物，Nivolumab则是BMS的超级重磅炸弹PD-1单抗Opdivo。
这是首款获得FDA批准的LAG3单抗组合疗法，LAG3由此成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。
同时，BMS也成为了首家也是唯一一家在PD-1、CTLA-4、LAG3三个免疫检验点都取得成功的公司。
来自：BMS官网
Relatlimab是BMS开发的一种抗LAG3的全人源IgG4单克隆抗体，主要与抗PD-1单抗Opdivo（nivolumab）联用治疗多种实体瘤。FDA本次对relatlimab的批准主要基于随机、双盲的Ⅱ/Ⅲ期临床试验RELATIVITY-047。
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RELATIVITY-047研究
mPFS翻倍
RELATIVITY-047（CA224-047）是一项随机、双盲、II/III期研究，用于评估 relatlimab联用Opdivo相较于Opdivo单药治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。试验主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点是总生存期 (OS)和客观缓解率(ORR)。共有714例患者按1:1的比例随机接受 relatlimab（160mg）+Opdivo（480mg）vs Opdivo（480mg）进行静脉输注，每 4 周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。目前正在对次要终点OS和ORR进行随访。
N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34
在疗效方面，Relatlimab–Opdivo组的中位无进展生存期为10.1个月，而Opdivo组为4.6个月。Relatlimab–Opdivo组的12个月PFS率为47.7%，而Opdivo组为36.0%。在安全性方面，Relatlimab–Opdivo组和Opdivo组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件。
N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34
“LAG-3代表了一个新的免疫治疗靶点，RELATIVITY-047研究结果证实了relatlimab和nivolumab的新型组合抑制LAG-3和PD-1的显著益处，”Dana-Farber癌症研究所黑色素瘤中心和免疫肿瘤中心主任F. Stephen Hodi博士说，“根据观察到的疗效和安全性特征，与relatlimab联合用药可能为转移性黑色素瘤患者提供一种重要的新治疗选择。”
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联合用药成为主旋律，
新疗法能否挑战O+Y组合？
前期研究中，临床前数据显示单药LAG3阻断几乎没有作用。因此在临床开发阶段，LAG3单抗主要与PD-1联用。
同为Opdivo联合疗法，LAG3单抗Relatlimab在安全性方面较之更早获批的 CTLA-4单抗伊匹木单抗（ipilimumab）更有优势。RELATIVITY-047研究中，Relatlimab+Opdivo提供了47%的12个月PFS，与CheckMate-067中ipilimumab+Opdivo的49%PFS相似；然而，59%接受ipilimumab+Opdivo治疗的患者出现了严重或危及生命的副作用，在LAG3联合治疗中仅19%。
目前，ipilimumab+Opdivo是晚期黑色素瘤患者的标准治疗方案，但由于毒性问题，BMS估计约30%的患者仍接受PD-1单药治疗。匹兹堡大学医学中心Luke教授认为，新的数据提示联合治疗应该取代单药治疗，用于这部分患者群体。
但除去对单药疗法的取代之外，BMS的新组合是否会在ipilimumab+Opdivo市场中占一席之地尚不清楚。支持ipilimumab+Opdivo获益的数据更加成熟，显示5年总生存率为52%。
Luke教授表示，通过生物标志物对患者进行分层可能是指导临床治疗决策的一种有效方式，但目前尚无数据显示高PD-1或LAG3表达的患者对Relatlimab表现出更高的疗效。
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赛道加速，竞争加剧！
下一个重磅炸弹会是谁？
PD-(L)1之后的几大免疫检查点之中，LAG3和TIGIT是两大热门，并且前期阶段项目储备众多、蓄势待发，热度持续攀升。
据Insight数据库全球新药数据显示，当前已有44个LAG3抗体药项目在研，其中26款已经进入到临床开发阶段，包括17个单抗，7个双抗，2个单抗复方。根据它们结合LAG3的位置，这些抗体可能具有不同的能力来阻断LAG3及其各种配体的相互作用。
目前，LAG3抗体主要以PD-1联用的形式开发，拥有K药和O药两大超级重磅炸弹的默沙东和百时美施贵宝借免疫疗法赛道的先发优势继续跑在最前方。BMS率先取得首项批准，而默沙东的MK-4280A也已经在2021年9月首次启动III期临床，用于PD-L1阳性结直肠癌。除了这两家企业外，还有3家企业的LAG3单抗也已经进入到II期临床阶段：诺华/Immutep、信达生物、恒瑞医药。
LAG3抗体研发的新一波热潮在于双特异性抗体。研发进度最快的企业是 MacroGenics公司，PD-1/LAG3双抗特泊利单抗（tebotelimab，MGD013）在2019年就已经启动了II/III期临床，针对头颈部鳞状细胞癌；该药针对弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症的临床试验也已经取得初步积极数据，对部分曾接受过CAR-T疗法的患者仍有疗效。再鼎医药与MacroGenics公司在2018年11月就达成合作，获得包括特泊利单抗在内三款抗肿瘤药物的大中华区独家开发及商业化授权。
全球在研LAG3双特异性抗体
来源：Insight数据库，截至2021年3月17日
特泊利单抗是基于DART®平台开发的四价双特异性抗体，可同时阻断单个T细胞上的两个检查点，这一特征可以增加协同活性的可能性。MacroGenics临床前数据表明，驱动Fc介导的癌细胞杀伤的抗体可提高肿瘤中的炎症水平。免疫检查点靶向抗体通常以相反的方式进行改造，以避免杀死活化的T细胞。通过将tebotelimab与针对肿瘤免疫调节因子B7-H3的细胞杀伤抗体结合，可能具有更好的活性。
特泊利单抗当前研发状态
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罗氏的RG6139是进度仅次于特泊利单抗的PD-1/LAG3双抗。在1月份的LAG3靶向药物开发峰会上，罗氏强调了其细胞特异性临床获益。罗氏资深首席科学家Laura Codarri Deak解释说，调节性T细胞也表达LAG3，并可能在LAG3阻断后变得更具免疫抑制性。通过设计RG6139使其对PD的亲和力高于LAG3，该分子双特异性偏好转向肿瘤浸润的活化T细胞。
把目光放到国内，据Insight数据库显示，LAG3项目申报自2019年开始迸发，2021年达到小高峰，当前共有15个项目已经进入临床开发阶段，包括10个国产和5个进口。
国内LAG3项目研发趋势
来自：Insight数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
信达生物是唯一一家单抗、双抗均进入临床的企业，LAG3单抗IBI110已经启动II期临床，PD-L1/LAG3双抗IBI323正处于I期临床阶段。进入II期临床的项目还包括3款LAG3单抗：恒瑞医药的SHR-1802、维立志博的LBL-007、时迈药业的DNV3，以及1款双抗EMB-02，来自岸迈生物。
国产LAG3抗体项目国内进展
来自：Insight数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）返回搜狐，查看更多
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