导语
胺类化合物广泛存在于自然界中且具有非常重要的生理作用，如蛋白质、核酸、抗生素、生物碱、胆固醇和许多激素等都是胺的复杂衍生物；另外，绝大多数药物分子也都含有氨基官能团。因此，开发廉价易得、来源广泛的烷基胺类化合物的新型、高效脱氨官能团化反应，将极大地改善传统烷基亲电试剂如卤代烷烃的局限性（价格昂贵、稳定性差等），有利于实现复杂药物分子的后期官能团化修饰和拓宽烷基底物的应用范围，近年来引起了人们的广泛关注和浓厚兴趣。河南师范大学张贵生教授和张兴杰老师团队一直致力于新型NN2 pincer配体的研发和其促进的廉价金属如镍催化的新型、绿色交叉偶联反应研究，相继实现了镍催化烷基胺衍生物的高效脱氨Sonogashira反应（Nat. Commun. 2021, 12, 4904）和γ,δ-不饱和肟酯与末端炔烃的简洁氨炔基化反应（Org. Chem. Front. 2021, 8, 6522-6529）。近日，该团队通过进一步发展该类易得、稳定的酰胺型NN2 pincer配体，首次实现了镍催化氨基酸衍生物的温和、高效脱氨联烯化反应，为结构重要的多样性联烯类化合物的制备提供了简捷、新颖的合成方法，相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02042）。
前沿科研成果
氨基酸衍生物的脱氨联烯化反应
联烯不仅可以作为重要的功能基团广泛存在于多种天然产物、药物分子和有机功能材料中，而且是有机合成中重要的中间体，可以发生丰富的化学转换反应。因此，开发简洁、高效的联烯合成方法引起了化学家的浓厚研究兴趣。其中，中科院上海有机化学研究所的麻生明研究员在联烯的合成与转化方面更是做出了大量突出的贡献。
然而，由于C-N键键能较强的原因，目前为止，基于烷基胺衍生物的脱氨联烯化反应则研究的较少。少数已报道的例子主要集中于使用反应活性相对较高的炔丙胺、烯胺类化合物和不稳定具有爆炸风险的重氮化合物。因此，发展更具普遍性、廉价易得的烷基胺类化合物的新型脱氨联烯化反应，有助于拓宽该类反应的应用范围，并为重要的联烯化合物的合成提供更具便捷、实用的合成路线。
α-氨基酸作为自然界中最为重要的氨基单元，不仅是多肽、蛋白质等生命体的重要组成部分，而且是有机合成中的重要原材料。然而，利用来源丰富、廉价易得的α-氨基酸衍生物作为合成子的脱氨联烯化反应却鲜有报道。最近，河南师范大学张贵生教授和张兴杰老师团队在其发展的新型、酰胺型NN2 pincer配体促进的镍催化烷基胺衍生物的脱氨Sonogashira偶联反应的基础上（Nat. Commun. 2021, 12, 4904），通过对配体结构的进一步调整与优化，首次实现了镍催化稳定易得的氨基酸吡啶盐与末端炔烃的高效脱氨联烯化反应，为结构重要的多样性联烯化合物的制备提供了新颖、简捷的合成方法（图1）。
图1. 镍催化氨基酸衍生物的脱氨联烯化反应（来源：Organic Letters）
作者首先以苯丙氨酸衍生的吡啶盐和苯乙炔为模板反应进行了大量的条件优化工作，发现当以相对缺电子和空间位阻的酰胺型NN2 pincer配体L3为配体、廉价稳定的NiCl2·6H2O为催化剂时，反应可以在温和的条件下（20 ℃）高效发生，并以89%的分离收率得到目标的脱氨联烯化产物3a。随后，作者又对该反应的普适性进行了系统性考察（图2）。末端炔烃的芳环上连有各种重要的官能团如醚、卤素、游离的氨基、羟基、乙酰基、氰基、缩醛、三氟甲基以及硅基等
图2. 底物普适性研究（来源：Organic Letters）
在该反应条件下均可很好地兼容。值得指出的是，在该反应条件下，卤素如氯、溴和硅基等活泼官能团可以得到完整的保留，为利用传统方法实现联烯产物的进一步衍生化提供了可能。位阻效应对该反应的影响不大，如邻位甲基取代的苯乙炔在该反应条件下仍然可以顺利进行。末端炔上连有其它稠环芳烃如萘环以及具有重要生物活性的杂芳烃如吡啶、喹啉、噻吩、苯并噻吩以及未保护的NH-吲哚等同样可以高效地转化为相应的联烯产物。此外，烯炔也适用于该转化反应，但是当烷基炔烃应用到该催化体系时，则不能得到期望的联烯产物。
该反应对氨基酸部分同样具有良好的官能团兼容性。一系列常见的氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸和高苯丙氨酸等衍生的吡啶盐，在该反应条件下均可高效发生。未保护的酪氨酸和色氨酸也能以81%和72%收率得到相应的联烯产物，突出了该反应条件的温和性。当冠以合适的保护基，其它具有活泼氢的氨基酸如赖氨酸、精氨酸和谷氨酰胺等衍生的吡啶盐也适用于该转化反应。需要说明的是，该反应的底物不仅仅局限α-氨基酸衍生物，α-位连有其它吸电子取代基的底物如Weinreb酰胺、氰基甚至α-卤代酯等在该反应条件下也能顺利发生。为了进一步突出该反应的实用性，作者还开展了相关生物活性分子的后期脱氨联烯化反应研究。一系列二肽、市售的药物分子以及复杂的天然产物等衍生的吡啶盐在该反应条件下均能顺利发生。
图3. 控制实验探究（来源：Organic Letters）
为了探究该反应的机理，作者还开展了详细的机理验证实验（图3）。作者首先通过自由基捕获实验、自由基钟实验以及立体专一性实验证实了该反应可能经历自由基的反应路径。然后又开展了相应炔基镍络合物的催化量和当量实验探究，证实了该炔基镍物种为反应的有效中间体。此外，作者还通过开展炔基镍中间体与烷基自由基物种LPO的当量实验、原位核磁跟踪实验以及氘代实验等一系列控制实验，进一步探究该反应可能的机理，并基于以上结果提出了如下所示的催化循环路径（图4）：即镍盐首先和配体经配阴离子交换形成中间体A，然后其在体系中碱的促进下同末端炔烃发生转金属化反应形成活性中间体B，B则可以捕获体系中产生的烷基自由基物种C形成关键的中间体D，最后D经还原消除得到炔丙基化合物E和生成低价镍物种F。F同氨基酸吡啶盐发生单电子转移途径的氧化加成反应得到烷基自由基物种C和再生A完成催化循环。E则在体系中碱的作用下经异构化反应进一步转化为联烯产物3。
图4. 可能的反应机理（来源：Organic Letters）
综上，作者通过进一步优化和发展其开发的新型、酰胺型NN2 pincer配体，首次实现了镍催化氨基酸衍生物的温和、高效脱氨联烯化反应，为结构重要的联烯化合物的合成提供了一种便捷、实用的新方法和新策略。该项研究工作近期以“Nickel-Catalyzed Deaminative Allenylation of Amino Acid Derivatives: Catalytic Activity Enhanced by an Amide-Type NN2 Pincer Ligand”为题发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02042）。该论文作者为：Xingjie Zhang、Chenchen Jiao、Di Qi、Xiaopan Liu、Zhiguo Zhang and Guisheng Zhang。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中原千人计划、111计划、中国博士后科学基金、河南省自然科学基金和河南师范大学博士启动经费的资助。
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