一、整体感知
1.题目要素拆解
从文章题目中我们可以得到的信息：
1）预测变量：临床影像组学列线图
2）结局：黏膜愈合（MH）
3）研究对象：英夫利昔单抗（infliximab，IFX）治疗的克罗恩病（CD）患者
2.文章基本信息
杂志 |
European Radiology |
分区 |
2区 |
IF2022 |
7.034 |
发表时间 |
2022.07.20 |
研究对象（ P）：确诊为克罗恩病的患者（n = 106）
预后模型（ I/C）： Logistic回归模型构建的影像组学signature；
结局指标（ O）：黏膜愈合（MH）；
研究类型（ S）：回顾性队列研究，预后预测类型；
研究目的：开发基于CTE的影像组学特征，用于无创性预测克罗恩病（CD）患者的黏膜愈合（MH）模型
4.变量分析
预测变量（ X）：影像组学signature
结局变量（Y）: MH
协变量（ Z）：
人口学：年龄、性别、病程；
分型：蒙特利尔分型-病变部位（回肠型（L1）、结肠型（L2）、回结肠型（L3））；
蒙特利尔分型-疾病行为（非狭窄、非穿透（B1）；狭窄（B2）；穿透（B3）；肛周病变（P））；
既往史：确诊时吸烟情况、既往腹部大手术；
辅助检查：C反应蛋白水平、血沉、血清白蛋白水平、白细胞计数、Harvey-Bradshaw指数（HBI）、克罗恩病的简单内窥镜评分（SES-CD）；
用药史：既往使用类固醇或免疫调节剂。
5.研究背景
临床问题：克罗恩病是一种慢性复发性疾病，可导致多种并发症；抗肿瘤坏死因子（TNF）靶向药，例如IFX，可有效诱导CD患者实现临床缓解和黏膜愈合（MH）；MH是CD实现长期无糖皮质激素临床缓解的预测指标，早期预测MH对于 临床医生评估预后并选择合适的个性化治疗方案有重要意义。
目前方法不足：目前已有研究 CD患者经IFX治疗后MH与钙结合蛋白及C反应蛋白水平之间的关系；然而，在抗TNF治疗前能够早期预测MH仍有待研究。
研究GAP：既往“CD+影像组学”多用于评估CD的肠道纤维化以及将CD和肠结核鉴别，本文是第一篇在IFX治疗前早期预测CD患者的MH的预后类型的影像组学研究。
本文解决方式：基于此，作者联合CTE影像组学特征和患者临床特征构建MH预测模型，并建立了初治CD患者的临床影像组学列线图，以期为临床诊治决策提供参考。
二、模型构建
1.workflow展示
Figure 1
Figure 2
让我们先来看一下流程图，Figure 1展示了整体的研究技术路线；Figure 2为影像组学部分的流程，重点来看一下，主要有如下几部分：
① 获取CT影像
② VOI分割
③ 特征选择
④ 模型构建与评价
2.纳入排除标准建立
第一部分
文章方法部分解读
纳入标准
① 经临床、影像学、结肠镜检查和组织学评估诊断为CD；
② 在IFX治疗前3个月内进行结肠镜检查和CTE检查；
③ 以前没有接受过抗TNF药物治疗；
④ 以结肠和回肠末端病变为主；
⑤ 没有活动性感染性病变(包括腹腔脓肿和肛周脓肿)，以及最近没有严重或机会性感染的病史。
排除标准
① 在IFX治疗后26周未行结肠镜检查；
② 未行标准化IFX治疗；
③ 有结肠切除史；
④ CTE图像质量差。
第二部分
PICOS原则梳理
P：
年龄：不限制；
性别：不限制；
疾病状态：首诊初治；
治疗方案：IFX治疗， 分别于0、2、6周静脉注射IFX 5 mg/kg，之后每8周静脉注射1次；
诊断标准： 经临床、影像学、结肠镜检查和组织学评估证实。
I/C：
影像设备：CTE（Optima CT680和Revolution CT）；
扫描方式：轴向；
靶区：有明显溃疡的炎症性肠段；
影像检查时间点：IFX治疗前；
扫描参数：管电压120kV；管电流150-300mA；层厚5mm；层间距5mm；（两台仪器设定参数相同）
造影剂： 造影剂（320 mg/ml），剂量1.5mL/kg， 以3.0mL/s的速度向外周静脉注射。
O：
远期疗效：MH
第三部分
纳排及分组结果
最终，共纳入106名患者， 入选患者按照7:3的比例被随机分为训练集(n=73)和测试集(n=33)。
如图，Table 1列出了训练集和验证集的患者基线资料表
可以看到，作者分别对于训练集和验证集的患者分别进行了显著性检验，除了病程在训练集和验证集均p<0.1，其他协变量均无显著性差异。对于为何选择p<0.1，我们后文解释。
3.图像分割
分割过程由两位具有5年以上腹部影像诊断经验的影像科医师执行，使用ITK-SNAP(version 3.6, www.itksnap.org/ )软件对每个病变进行3D分割。
文中根据以下标准为每个患者的活动性炎性肠段选择感兴趣体积（VOI）：
① 炎性肠段内窥镜检查有明显溃疡；
② 肠壁增厚和高强化；
③ 有炎性穿透并发症(无脓肿)的肠壁；
④ VOI的范围包括病变的肠壁，但不包括CTE图像上的管腔。
小注：ITK-SNAP软件是一个用于三维医学图像分割的软件应用程序，由宾夕法尼亚大学宾州图像计算与科学实验室（PICSL）的Paul Yushkevich博士和犹他大学科学计算与成像研究所（SCI）的Guido Gerig博士合作开发。
3D分割过程展示如补充材料图1，(a，d) CD患者中MH和非MH患者的CTE肠相图；(b、e) 逐层勾画病变；(c，f)病变的3D ROI。
4.特征提取（及数据预处理）
- 数据预处理
处理方法：对从两台不同参数的CT扫描仪上提取的特征值进行z-score 标准化处理
- 特征提取
工具：PHIgo 工作站 (GE Healthcare China).
特征类型 +提取结果：
最终，从基于CTE的图像中从感兴趣区中提取了1595个放射组学特征。
小注：PHIgo工作站是一种适用于多模式医学影像技术图像智能化阅读、处理和进行高层次科研的工作站，能够对来自于不同模式医学系统的多种图像格式进行智能化处理。
5.特征选择
使用IPM 统计软件 (version 2.4.0, GE Healthcare)进行数据预处理和特征选择；
文中共分为三步：
① 随机选择30组CT影像进行2次分割，利用组内相关系数ICC评估提取特征的可重复性，ICC>0.75的影像组学特征被保留；
② 对训练集中MH组和非MH组进行单因素Logistic分析，筛选出有统计学意义的特征，至此得到175个影像组学特征；
③ 第三，使用梯度提升迭代决策树(GBDT)算法和多变量Logistic分析来选择最有价值的特征，最终得到5个特征。
小注：梯度提升迭代决策树(GBDT)算法：是一种迭代的决策树算法，该算法由多棵决策树组成，所有树的结论累加起来得到最终答案，是集成学习中boosting的一种。总体思路是利用每个弱学习器计算当前输出与真实值的残差，然后将每个学习器输出的残差进行累加，以求接近真实值。
Rad-score中的各特征和权重展示如下：
6.模型建立
- 临床模型建立
首先采用单因素分析比较两组患者临床特征的差异，有显著意义的变量（p<0.1）进一步纳入多因素回归分析（病程），采用多因素Logistic回归分析(p<0.05)和方差膨胀因子（VIF）建立临床模型。
多因素回归分析中病程(odds ratio (OR) = 0.969, 95% confidence interval (CI) = 0.943–0.995, p = 0.021)，是临床模型中MH的独立预后因素。
小注：为何作者这里设置单因素分析p<0.1而不是我们常用的0.05？
在统计分析中，以P<0.1作为构建临床模型的单变量分析的分界点的显著变量也是常见的。它允许更多的临床因素被纳入多变量逻辑回归分析中（P<0.05），并有可能产生更多的独立临床因素。
在此文中，训练集和验证集中只有病程均满足p<0.1（训练集中病程p=0.014，验证集中病程p=0.084），所以作者为了纳入此变量构建临床模型放宽p值。
- 临床影像组学列线图建立
作者随后 基于训练集，结合Rad-Score和病程构建临床影像组学融合模型的列线图，如图3所示；经多因素Logistic回归分析计算出临床影像组学列线图评分(Nomo-score)，如下：
Nomo-score=-1.3356+（1.0455×Rad-score ）-（0.0217×disease-duration ）
Figure 3 临床影像组学列线图
三、模型评价
1.预后模型的评价
补充资料里展示了对于影像组学模型的预测能力评价：
Figure S2影像组学特征在训练集中的表现： (a)ROC曲线；(b)影像组学特征的校准曲线；(C)每个患者的影像组学评分；(D)DCA决策曲线分析
结果显示：
图a ROC曲线在训练集中AUC为0.846 (95% CI: 0.759–0.921)，具有较好的预测性能；
图b校准曲线显示模型在训练集的拟合效果较好；
图c每个患者的影像组学评分，图片中没有给出图例，姑且我们默认蓝色条带代表达到MH的患者，红色条带代表非MH的患者，纵坐标代表评分，正值即为影像组学判断为MH的患者，负值为影像组学判断为非MH的患者。读图可知，在影像组学预测的非MH换这种，有3个预测错误；在MH患者中，有13个预测错误，由此可以得到训练集的敏感度0.84和特异度0.729，和后文table3列出的相对应；
图d DCA决策曲线显示影像组学模型在训练集中可以产生临床获益。
Figure S3影像组学特征在测试集中的表现：(a)ROC曲线；(b)影像组学特征的校准曲线；(C)每个患者的影像组学评分；(D)DCA决策曲线分析
结果显示：
图a ROC曲线在训练集中AUC为0.817 (95% CI: 0.665–0.945) ，同样具有较好的预测性能；
图b校准曲线显示模型在验证集的拟合效果较好；
图c每个患者的影像组学评分在影像组学预测的非MH患者中，有3个预测错误；在MH患者中，有6个预测错误，同样由此可以得到验证集的敏感度和特异度，细心的同学如果真的自己动笔算了会发现，数值和文中table3给出的数值是对不上的，我们给出的敏感度0.75，特异度0.714，文章在这里存在一个bug。
图d DCA决策曲线显示影像组学模型在验证集中可以产生临床获益。
2.预测模型的评价
1. Figure 4展示了临床影像组学融合模型列线图的评价：
Figure 4 a校准曲线；b决策曲线分析
结果显示：
临床影像组学列线图的校准曲线和DCA分析均显示出良好的校准；
2. Table 2展示了三种模型在训练集和测试集中的表现
结果显示：
在三种模型中，临床影像组学融合模型列线图的AUC值最高，分别在训练集为0.880(95%CI：0.809-0.943)，测试集为0.877(95%CI：0.745-0.983)，显示出较好的预测性能。
3. Figure 5展示了种三模型的ROC曲线和DCA分析曲线
Figure 5三种模型的ROC曲线和DCA曲线。a训练集中三个模型的ROC曲线；b测试集中三个模型的ROC曲线；c训练集中三个模型的DCA曲线；d测试集中三个模型的DCA曲线。
结果显示：
在DCA分析中，合理的阈值概率内的大多数训练集和测试集，与临床模型和影像组学模型相比，临床影像组学列线图在区分MH和非MH组方面显示出更大的总体净收益。
四、全文总结
本文构建了基于CTE的影像组学特征，来预测CD患者在IFX治疗后26周的MH，并评估了临床模型、影像组学模型以及临床影像组学列线图的预测性能。
全文分析下来大家可以感知到这篇文章的工作量并不大，是什么原因让它发到欧放杂志的呢？
首先，这篇文章的创新点和出发点很好，作者列举了往期研究均在IFX治疗后预测MH，而将MH的预测提前到IFX治疗前将是一个重大的进步，基于此作者创作本文；
其次，文章构建了临床和影像学融合模型列线图，并对临床模型、影像组学模型以及融合模型均进行了评价，论证比较完善；
最后，影像组学套路应有的步骤，文章基本都具备了，内容比较完整。
再来看看本文的局限性：
① 在治疗前的结肠镜检查中，每个患者都被勾画出有着活动性炎症和明确溃疡的3D病变，需要进一步研究溃疡病变肠段与所有病变肠段在表现上的差异；
② 考虑到结肠不同程度的扩张和拉伸，三维形态模型对病变提取的影响有待进一步研究；
③ 目前克罗恩病的简单内窥镜评分(SES-CD)被用于评估结肠和回肠末端病变患者的MH，评估小肠MH尚无公认的参考标准。因此本文纳入患者也局限于结肠和回肠末端病变，进一步的研究应集中于病变在小肠的MH；
④ 样本量较小，仅有106例，属于回顾性研究，因此作者希望接下来开展一项大样本量的多中心前瞻性研究。不过对于CD这个疾病，相对于癌种，样本量也不算很小啦。
看到这里，相信小伙伴们对于影像组学的文献更加熟悉了吧！经过一番拆解，套路就摆在这里，这篇国人的文章可以发到欧放杂志，大家是不是也跃跃欲试了呢？
这就是克罗恩病+影像组学擦出的奇妙火花，如果换一个其他常见病，大概率是发不到欧放的。
鑫仔说
我们的文献解读范围也逐渐从肿瘤拓展到非肿瘤，与生信研究类似，相同质量的非肿瘤研究肯定是要比肿瘤研究发的好一些的。
本文的最大问题有两个，首先，数据展示并不到位，无法获取作者提取了什么特征，每步特征选择结果也比较含糊不清。
其次，在测试集混淆矩阵部分的计算出现了错误，欧放文章出现这样的失误是不应该的。
不过反过来讲，非肿瘤结合一个好的临床问题，100例左右的病例，单模态+单靶标的影像组学研究，即使犯一些小错误，2022年是完全可以达到欧放水平的，从另一层面增加了大家的信心。
好啦，本期的文献分享到这里，对于追求2区的小伙伴是不是又一次的冲击呢？继续跟紧君莲数据库的平鑫而论专栏，我们下期见吧~~
参考文献：
— END—
撰文 丨小 园 梓
审核丨鑫仔老师
责编丨小张老师
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