1月29日，我国自主研发的两款抗新冠病毒创新药民得维（VV116）、先诺欣，通过国家药品监督管理局特别审批程序，附条件获批上市。这意味着轻中度新冠病毒感染成年患者将有两款国产新药可以选择。
得知新药获批上市的消息，回想三年来的药物研发过程，沈敬山研究员带领的新药研发团队感慨万千。这三年，为了尽快研发出抗新冠病毒药物，科研机构、制药企业携手合作，在各级政府部门的支持下，拼尽全力“往前赶”，完成了多个“不可能”完成的任务。
药物获批上市并非药物研发的终点。更多临床试验还在进行，更多候选化合物的临床前研究也在全速推进。新冠病毒是目前已知的第七个可感染人类的冠状病毒，为了抵御未来可能威胁人类生命健康的其他病毒，科学家们还在踔厉前行。
▲2020年2月，抗疫药物研发团队部分核心成员在实验室（2020年元宵节实验室随拍）
夜以继日鏖战七个月，终于“认准”候选分子
时间倒回至2020年初，新冠疫情爆发。
上海药物所所领导与院士专家在疫情出现的第一时间就敏锐察觉到这种新发现的冠状病毒非同寻常，药物研发刻不容缓。
“我们从拿到新冠病毒基因序列开始，就针对新冠病毒的3CL蛋白酶、RdRp两个靶点，启动了候选药物分子的活性筛选。”上海药物所所长李佳回忆，就在2020年春节期间，上海药物所与中科院武汉病毒研究所、上海科技大学的同行合作，20多个课题组齐心协力，仅用两周时间，就从老药与中药中筛选到30个可能对抑制新冠病毒有效的化合物，并将清单公诸于众。
迄今为止，在亚洲最大的实体化合物库中，科学家们使用建立的高通量筛选模型共“海选”548万样次，发现了2000多个活性化合物。
在疫情突袭的紧张与茫然之中，药物筛选工作的效率和针对性显得极其重要。进入21世纪，创新药物研制的平均投入与周期已经从过往的“十年十亿美元”，演变成“五十亿美元二十年”。研发夭折往往源于对候选药物分子“认得不够准”。 然而，要在尽量短的时间内“确认”一个候选分子，就需要快速开展体内外活性、安全性、代谢等一系列测试和评价，工作量难以想象。
面对同事无法回到实验室、各种实验用品匮乏等困难，沈敬山研究员把本就不多的研究人员和实验室资源又划分成4个研究小组，各小组每天都在各自的实验室从早上忙碌到深夜，从大年二十九（2020年1月23日）开始，除了三天春节假期，各小组几乎一直在连续奋战，在实验室承担起了超乎想象的高强度工作。
▲抗疫药物研发团队沈敬山课题组部分成员讨论工作
一直从事抗病毒药物研究的谢元超研究员，带着当时分配到的两名研究人员不舍昼夜地工作，直到4月20日。
在沈敬山心中，2020年4月20日是个具有里程碑意义的日子。那天，谢元超小组递交了VV116项目的第一份专利申请。这份专利标志着研究人员在抗新冠病毒药物的知识产权保护上迈出了至关重要的一步，“我们采用氘代技术和提高口服吸收的前药设计，不仅使化合物分子的口服药代性质有了很大改善，而且创造出了较高的可专利性，成功绕开了专利壁垒”研究人员介绍说。
此后，研究人员在上海药物所领导和职能部门的支持下，产学研有机结合，集各方资源，迅速获得了安全性和有效性等关键数据，历经四个月的成药性评价，优中选优，最终决定将候选化合物VV116（即现在的氢溴酸氘瑞米德韦）纳入临床前研究。当年12月底，研究团队规范、快速地完成了全部临床前研究。
先诺欣中抗新冠病毒活性成分VV934（先诺特韦））的发现过程同样艰难曲折。2020年的春节前，研究员蒋翔锐匆匆从外地赶回实验室，带领一个小组开始3CL蛋白酶抑制剂的设计与合成和送样测试工作。
“那时有关3CL蛋白酶抑制剂的文献报道不多，而且大部分是2003年SARS病毒出现时期发表的。已见报道的化合物成药性不佳，也获取不到有实际意义的路线图。”蒋翔锐回忆，研究人员一边选择包括天然产物和老药在内的结构多样的化合物送测活性，一边整理文献中的线索，并结合已上市的可口服抗病毒化合物结构特征和课题组积累的高成药性分子砌块库，设计合成出了一些具有较强抗新冠病毒活性的化合物。
发现活性分子，评价成药性，优化结构，失败了再来……蒋翔锐研究小组就这样一步步艰难推进，直到2021年9月底，终于完成了VV934相关的专利申请。在研究人员和合作方的共同努力下，完成了临床前研究，又经过I期和II/III期临床研究，先诺欣获批附条件上市。
两个月388例病例入组临床试验，这简直不可思议
抗新冠创新药物发现的第一步固然充满艰辛，此后的临床试验更是需要多方协力。
“三年来，我们一直奋战在收治新冠患者的一线，非常渴望有国产好药可以抗击新冠病毒。”上海市公共卫生临床中心主任范小红说，截至目前，VV116在公卫中心共开展了四个临床试验，“眼下仍有部分临床试验正在进行中，预计到2月中旬结束”。先诺欣也有部分临床试验在公卫中心开展。
为了尽快完成病人入组，公卫中心安排了临床试验团队的中坚力量，只要发现合适的潜在入组患者，就会向病人详细介绍。“短短两个月内，公卫中心完成了388例入组，这简直不可思议！”
“每天早上七点半的联合查房、晚上七点半的院长例会，都会跟进临床试验的进展，及时解决问题。”范小红说，为确保临床试验质量，公卫中心特配一名药物保管员和15名研究医生跟进。
去年大上海保卫战期间，抓住疫情爆发的窗口期，由瑞金医院宁光院士牵头、公卫中心等多家医疗机构参与的VV116与帕罗韦德（Paxlovid）“头对头”对比试验。
“参加VV116与帕罗韦德（Paxlovid）‘头对头’对比试验的医生，每天四班倒，而我们则完全不分班，随叫随到。”在其中一家研究中心浦东医院负责跟进III期临床试验的王瑜，与七位女同事吃住工作都挤在医院的一间小病房中。为了将入组病人的化验单及时送到医生手中进行判读、签字，她们在凌晨一两点等待化验单，并奔波于医生们的各个工作点和隔离休息点之间。“尽管忙到几近崩溃，但我们只有一个念头，就是尽快完成临床，让VV116早日上市，让人们在抵御新冠病毒时多一个选择。”
2022年12月29日，试验结果登上了国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》。
其实，早在2021年12月28日，VV116已在乌兹别克斯坦获批上市，成为全球首个获批可用于重度新冠病毒感染患者治疗的口服抗病毒药物。
为了VV116能够在我国上市，需要按照我国药品监管部门批准的研究方案开展一项新的临床试验。2022年初，国内得益于严格的疫情防控，新冠病毒感染病例非常少。在上海市、市科委、市经信委等各级政府部门的大力支持下，VV116项目组与中科院新疆理化所阿吉艾克拜尔·艾萨一起，通过中国科学院中亚药物研发中心（科技部‘一带一路’联合实验室）与乌兹别克斯坦有关部门合作，在塔什干率先启动了一项随机、双盲、多中心试验。
▲沈敬山研究员在实验室
为了保证其进度及质量，VV116各合作方在国内组建了一支临床研究小组，由王震研究员带队，远赴乌国参与这项临床试验。对当地临床试验法规不熟悉，语言不通、饮食不同，以及习俗、习惯与节奏的差异，都使得异国他乡的临床试验工作难上加难。然而，临床试验小组还是在这种艰难困苦的环境里仅用1个月便完成了290例患者的入组。
从SARS到新冠，应急科研何以“一触即发”
为了尽快研制出抗新冠药物，沈敬山坦言，各小组、各专业科研人员几乎都将自己的专业知识和经验积累发挥到了极致，齐头并进、通力协作、打破常规流程，将很多在后期进行的研究工作前置开展，而这样做需要承担相当大的风险。“非常感谢上海药物研究所安评中心任进老师的团队，在关键时刻伸出援手”。
尽管上海药物所和其他合作单位的研发团队在三年中成功做出了两个新药，李佳心中并未有丝毫放松，他一直感到“建立一触即发的应急科研机制”的紧迫性。当年SARS的时候，药物研发能力非常有限，经过二十多年的发展，中国的药物研究实力已经有了很大提升，平台能力有了大发展。这次迅速寻找靶标、迅速启动大规模药物分子筛选，在茫茫化合物大海中迅速锁定候选分子，都是基于这20年的积累。但毋庸讳言，短板仍然存在。当新的病毒来袭，如何避免三年前“被动攻关”的局面？
在李佳看来，新冠病毒是第七个感染人类的冠状病毒，“未来肯定会有第八、第九个，在气候变暖的大趋势下，或许还会有其他不为我们所知的病原体在跃跃欲试”。三年应急攻关，两个新药上市，这仅仅是大量研发工作露出水面的一小部分。“它们不是孤零零的存在，两个上市药物身后，还有一系列相关药物分子值得继续挖掘。”他更希望，在更多深入研究的基础上，最终开发出广谱抗病毒药物，并储备相关人才、技术和产品。
“这次，我们可以在三年内推动两个新药上市，也得益于国内多部委联防联控的机制。”李佳说，新药研发需要协调方方面面共同推进，包括生物医药企业的积极参与。一些新的突发性疾病往往一晃而过，一般药企不太愿意投入此类药物研发，“这次若没有旺山旺水、君实、先声这些企业充满责任感的合作投入，也不会有两个国产新药的快速面世”。
作者：许琦敏
图片：中科院上海药物所提供
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