文丨小志一直说
编辑丨小志一直说
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前言
微乳液制剂在眼部应用时可能相变为液晶，以提高乙酰唑胺的生物利用度。使用橄榄油或蓖麻油、吐温80和碳酸钠溶液构建伪三元相图。与药物溶液相比，LC和ME的释放速度较慢，其中LC的释放速度最慢。
眼部应用乙酰唑胺ME制剂或水溶液导致IOP相对于基线显著降低，与ME系统相比，乙酰唑胺水溶液起效更快。在ME的情况下，作用持续时间延长并且IOP持续降低长达10小时，而水溶液仅持续4-5小时。
青光眼
青光眼是一种慢性且严重的眼部疾病，严重性可归因于眼结构发生的病理生理变化，包括视网膜神经节细胞的丢失和视网膜神经纤维层的变薄。在没有适当的青光眼治疗的情况下，这个问题会恶化到完全丧失视力。这些变化通常伴随着眼内压升高，这是青光眼病理生理学中唯一可治愈的症状。
乙酰唑胺是口服给药后在青光眼治疗中显示出显著成功的活性药物之一，它是一种碳酸酐酶抑制剂，可以降低升高的IOP，在降低IOP方面优于其他CAIs，包括布林佐胺、甲唑胺和多佐胺，其效率需要使用大剂量口服才能实现所需的IOP降低。
这些大剂量口服会导致有害的全身并发症，包括肾毒性、酸中毒，在某些情况下还会导致严重的血液恶液质。药物的眼部给药可以减少这些严重的全身副作用。乙酰唑胺是一种水溶性差的药物，角膜通透性低，导致眼部生物利用度差。
除了阻碍其眼部递送的乙酰唑胺的不良物理化学性质外，眼睛的解剖学和生理学是眼部药物递送的另一个障碍，由于快速的泪液周转率导致所应用药物的快速角膜前损失。角膜的保护结构对药物扩散的屏障有很大贡献。
微乳剂是一种有效的递送系统，可增强许多药物的眼部递送。辅助表面活性剂和电解质也可以掺入ME中。ME具有自发形成、热力学稳定性和对疏水性药物具有更大增溶能力的优点。
随着水浓度的增加，ME会发生相变，变成液晶、凝胶或粗乳液相。相变伴随着流变行为的改变，系统先变稠后变稀。该特性可用于增加眼睛接触时间。这是基于时尚ME在与泪膜混合后发生相变以形成具有更高粘度的系统的能力。
开发和优化ME配方，以增强局部应用后乙酰唑胺的眼部递送。扩展工作以研究优化制剂对体内IOP的影响，目标是在局部应用后控制眼内压，以避免口服乙酰唑胺后遇到的副作用。
眼用制剂的制备
眼部制剂选自构建的伪三元相图，考虑了靠近ME和LC区之间边界的制剂的存在，以允许在与少量泪液混合后发生相变。将药物溶解在所需量的碳酸钠溶液中，制备浓度为1%w/v的药物制剂。
在混合下将所需量的表面活性剂加入到制备的药物分散体中，然后加入油，继续混合直至药物完全溶解。
使用离心法评价制备的微乳液制剂的物理稳定性。制剂通过台式离心机在25ºC下以4000rpm的速度离心。离心30分钟后，目视检查制剂的均匀性是否有任何变化。
使用透射电子显微镜检查测试微乳液的形态。将测试的制剂加载到铜网格上，然后用乙酸双氧铀染色5分钟，然后用柠檬酸铅染色2分钟。根据液滴的大小调整放大倍数后，对所研究的微乳液的液滴进行拍照。使用偏光显微镜观察液晶制剂的形态。将受试制剂在载玻片上铺成薄膜，并在调整放大倍率后拍照。
使用动态光散射技术在25°C下测量制备的微乳液制剂的液滴大小和多分散指数。测量使用Nano-ZSZetasizer。散射角为90°，微乳液样品不稀释以避免分析过程中发生相变。数据以平均粒径±标准偏差的形式给出。
眼部刺激研究使用了8只兔子，分为4组，将不含药物的微乳制剂或其相应油剂滴入兔右眼，左眼为对照。目视观察眼睛发红情况，将其视为眼部刺激征兆，持续24小时，采用酚红线试验监测泪流率。
酚红线试验采用酚红浸渍棉线，将其插入结膜囊的下穹窿中。这种线对pH值青春，当被眼泪润湿时，它的颜色会从黄色变为红色。15秒后，线的红色部分被记录下来。湿红线的长度在15秒内小于10毫米表示泪液不足。
通过将线插入兔子左眼结膜囊的下穹窿并记录插入后15秒的彩色长度来确定基线泪液量，将被评估的制剂施用于同一只眼睛的结膜囊的下穹窿。滴注5分钟后，进行酚红线试验以评估泪时尚积的变化，并计算滴注前后测得的润湿长度的差异，差异越大，灌输系统的刺激性就越大。
使用KruskalWallis检验对体外释放数据和体内数据进行统计分析，并采用Tukey的多重比较作为事后检验来探索制剂之间的相着性。
眼部给药的相变微乳剂
进行了药物在各种油和表面活性剂中的溶解度研究，与其他植物油相比，橄榄油和蓖麻油显示出更高的药物增溶能力。记录的溶解度值与使用相同载体的相同药物的已发表数据相关，选择橄榄油和蓖麻油作为油相，选择吐温80作为表面活性剂来构建伪三元相图。
橄榄油或蓖麻油与所选表面活性剂的相图用于研究开发的系统在与增加浓度的水混合后的相行为。基于构建的相图选择用于眼部药物应用的制剂的组成。相图用于预测眼部使用后与泪液混合时制剂的相变。
关于基于橄榄油的相图，显示了四个离散区域。这些相包括微乳液区、ME用水稀释后形成的液晶体系、用水进一步稀释后稳定的凝胶相以及进一步稀释后的粗乳液区。ME区占所构建相图总面积的13%，LC区占25.5%。凝胶区约占11%，EM区占构造图的50.5%。一些研究工作报道了基于橄榄油的相图[37 , 40 ]。
对于基于橄榄油和蓖麻油的系统，测得的ME配方的电导率值分别为6.4和2.1µs。这些记录的低电导率值表明ME系统处于W/O微乳液的形式。这是因为，电导率值取决于测试配方的含水量。将水添加到ME配方中，随着水含量的增加，LC系统的电导率增加，橄榄油和蓖麻油基LC的电导率分别达到30和18µs。
在转化为粗乳液之前水浓度的额外增加导致电导率的显着增加。橄榄油和蓖麻油粗乳液的电导率分别记录为510µs和450µs。随着含水量的增加，所用三元体系的结构排列有所不同。在相转化为O/W系统之前，该系统从W/O系统转变为层状液晶系统。
受试制剂的粘度和流变行为对药物释放、起效和作用持续时间有很大影响。对于基于蓖麻油和橄榄油的ME，测得的粘度值分别为678.5和737.5厘泊。LC系统表现出非牛顿假塑性流动行为，其中粘度值随着剪切速率的增加而降低。
乙酰唑胺从ME、LC和药物水溶液中的体外释放数据用于通过拟合不同的动力学模型来确定药物释放动力学，以记录相联系数最高值的模型作为药物释放的动力学模型。最佳拟合模型用于计算乙酰唑胺释放速率。
关于从蓖麻油或橄榄油基ME和LC配方中释放的乙酰唑胺，释放行为表明存在基质结构，这在凝胶状结构的LC系统的情况下很明显。对于时尚ME，释放行为可归因于在开发测试的ME或LC系统时使用的水相的性质，该系统包含碳酸钠溶液以增强药物溶解度以克服其疏水性质。这允许药物在微乳液的内部水相中定位，导致扩散控制释放动力学。
盐酸毛果芸香碱和马来酸噻吗洛尔的ME和LC制剂也有类似的释放模式，它们同样包含在ME的内部水相中，正如预期的那样，药物以恒定速率释放。
关于乙酰唑胺释放速率，ME和LC制剂的释放速率明显低于药物水溶液。LC制剂的释放速率被记录为最慢，这种释放模式可以根据测试配方的记录粘度来解释，记录最高粘度值的液晶制剂产生最慢的释放速率，其次是微乳液系统，然后是药物水溶液。基于蓖麻油的系统的释放速率高于基于橄榄油的系统，这与两个系统的记录粘度值相关。
记录在橄榄油ME、蓖麻油ME和药物溶液中眼科应用乙酰唑胺后的眼压降低效率。
在保持眼部安全性的同时增强药物的药理反应是成功开发眼部给药系统的主要标准。通过视觉监测发红和估计泪液流速来评估微乳液制剂及其油含量对眼部刺激的影响。后者使用酚红线测试进行监测，并计算滴注制剂前后线的润湿部分长度的差异并用于比较。
与对照眼相比，滴注受试ME后兔眼目视检查显示轻微发红。这种发红逐渐减少，在基于蓖麻油的微乳剂的情况下，眼睛在24小时后完全恢复，在基于橄榄油的微乳剂的情况下，眼睛显示出轻微的发红。与其相应的ME配方相比，橄榄油或蓖麻油中的各种油更具刺激性。他们表现出更多的眼睛发红和恢复正常状态的速度较慢。
关于泪液量测量，纯蓖麻油、纯橄榄油、蓖麻酚红线的润湿长度的平均差异为11.9±1.6、12.4±0.9、4.9±0.8、6.4±1.4和8.9±1.1毫米油ME、橄榄油ME和药物溶液。与纯油或什至乙酰唑胺水溶液相比，ME制剂的泪液流速较慢，ME提高其组件安全性的能力。
结论
使用橄榄油或蓖麻油作为油相开发了微乳液制剂。与药物水溶液相比，乙酰唑胺释放速率较慢。缓慢的释放速率归因于记录的高粘度值。
水溶液或微乳剂形式的乙酰唑胺眼部应用导致眼内压显着降低。由于更快的药物释放，药物水溶液起效更快。微乳制剂的应用提高了药效并延长了药物作用时间，其中以橄榄油为基础的ME系统更胜一筹。
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