2023年郑老师多门科研统计课程：多次直播，含孟德尔随机化方法
近年来，使用美国营养健康（NHANES）数据的文章中，有一类统计学方法异军突起，我称之为回归三板斧，即在统计学设计上同时建立广义线性回归，加权位数和回归以及贝叶斯核机回归三种模型，对比结果比较优劣，再进行综合的分析讨论，得出较为严谨详实的结果。
回归三板斧 | 三种回归模型探讨化学物暴露与肥胖的关联（抓紧上车！）开启了回归三板斧的介绍，这期继续填坑，本次将结合文章介绍回归三板斧第二招：加权分位数和回归。在小感悟部分将逐行解析文章关于加权分位数和回归的R语言代码。
2022年6月，一篇题为： Biological aging mediates the associations between urinary metals and osteoarthritis among U.S. adults 的研究论文发表于《 BMC Med 》 ，本文为中国学者写作，文章属于中科院分区医学一区，2023年 IF=9.3 。
这项研究利用美国营养健康（NHANES）的数据，通过多种方法，研究了金属化学物暴露与骨关节炎 之间的关系，以及生物衰老在其中的介导作用。结果表明，金属暴露会增加骨关节炎风险，这可能是由生物衰老介导的。
摘要与主要结果
一、摘要
背景： 骨关节炎（OA）是一个全球公共卫生问题，主要发生在老年人中。尽管OA的病因尚不清楚，但环境因素被越来越认为是不可忽视的风险因素。本研究旨在评估尿液中金属元素与骨关节炎风险的关联以及生物衰老的中介效应。
方法： 基于美国国家健康与营养调查（NHANES），对12584名美国成年人进行了九种尿液金属浓度检测，包括钡（Ba）、镉（Cd）、钴（Co）、铯（Cs）、钼（Mo）、铅（Pb）、锑（Sb）、铊（Tl）和铀（Tu）。分别采用多变量 logistic 回归和加权分位数和（WQS）回归来探讨单一金属和混合金属与骨关节炎风险之间的关联。此外，从不同角度测量了生物老化，包括细胞衰老（端粒长度）和整体衰老（表型年龄和生物年龄）。进行中介分析以研究生物老化对金属与骨关节炎风险关联的中介效应。
结果： 在单一暴露模型中，镉（Cd）、钴（Co）和铯（Cs）与骨关节炎风险呈正相关，其比值比（OR）范围为1.48至1.64（所有P值<0.05）。混合暴露分析显示了一致的关联（OR 1.23，95%CI 1.10至1.37），并强调了镉、钴和铯对结果的贡献。此外，镉、钴、铯、铅（Pb）和铊（Tl）与生物老化标志物呈正相关，而所有生物老化标志物与骨关节炎风险都有显著关联。进一步的中介分析显示，单一金属（主要是镉和铯）和混合金属与骨关节炎风险之间的关联是通过上述生物老化标志物进行中介的，中介比例在16.89%至69.39%之间（所有P值<0.05）。此外，这些关联还通过端粒长度-生物年龄路径和端粒长度-表型年龄路径进行了串行中介（中介比例为4.17%-11.67%），表明金属加速细胞衰老导致整体衰老，最终加剧骨关节炎的进展。
结论： 这些研究结果表明，暴露于金属元素会增加骨关节炎的风险，而这种关联可能部分地通过生物老化进行中介作用。
二、研究结果
1、研究人群的基线资料与金属分布
在12584名成年人中，有1356人被诊断为骨关节炎。表1列出了具有或没有骨关节炎的研究参与者的人口特征。总体而言，年龄、性别、种族、婚姻状况、体力活动、饮酒状况、家庭收入与贫困比率、体重指数、血清烟碱、生物年龄、表型年龄和端粒长度在骨关节炎和非骨关节炎的参与者之间存在显著性差异。
金属浓度的分布情况详见附加文件1：表S1。金属的检测率大于75%。金属的Ln转化后的Pearson系数显示，铯和铊之间存在中等相关性（r = 0.58），钡和钴之间存在相关性（r = 0.41），镉和铅之间存在相关性（r = 0.40），而其他相关性相对较差。
2.金属浓度与骨关节炎风险的关联
图2展示了经过肌酐调整的金属浓度与骨关节炎风险之间的关联，采用了加权逻辑回归模型。相较于第一分位数，镉（OR 1.64，95%CI 1.20至2.23）、钴（OR 1.59，95%CI 1.20至2.10）和铯（OR 1.48，95%CI 1.13至1.93）的最高曝光分位数增加了骨关节炎风险（所有趋势P值<0.05）。这些关联也在Ln转化后的金属浓度与骨关节炎风险之间得到证实（所有P值<0.05）。
混合金属的WQS指数与骨关节炎风险呈正相关（OR 1.23，95%CI 1.10至1.37）（图2）。此外，在WQS模型中，最高权重的金属分别为镉（54.45%）、钴（27.14%）和铯（9.23%）（附加文件1：图S3）。
敏感性分析中，BKMR模型也显示了混合金属与骨关节炎风险的显著正相关（附加文件1：图S4）。在进一步调整参与者职业、糖尿病、高血压、心血管疾病、癌症和骨关节炎相关药物使用、调整调查周期，排除尿肌酐异常或排除孕妇参与者等敏感性分析中，结果没有实质性改变。
3.金属浓度与生物衰老标志物之间的关联
图3展示了基于线性回归的金属与生物老化标志物之间的关联。我们发现镉（Cd）、钴（Co）、铯（Cs）、铅（Pb）和铊（Tl）的最高四分位数（相对于第一四分位数）与生物年龄增长相关（所有趋势P值<0.001）。随着镉（Cd）、钴（Co）、铯（Cs）和铅（Pb）的分位数增加，表型年龄也增加（所有趋势P值<0.001）。镉（Cd）和铯（Cs）与端粒长度呈负相关（所有趋势P值<0.05）。此外，混合金属与生物年龄呈正相关（β 4.91，95%CI 4.52至5.31），与表型年龄呈正相关（β 5.90，95%CI 5.45至6.34），与端粒长度呈负相关（β -0.04，95% CI -0.05至-0.02）。
4.生物老化标志物与骨关节炎风险的关联
表2显示了基于逻辑回归的老化标志物与骨关节炎风险之间的关联。每增加1年的生物年龄，骨关节炎风险增加6%（95%CI 1.05至1.07）。同样，每增加1年的表型年龄与骨关节炎风险增加相关（OR 1.04，95%CI 1.04至1.05）。此外，每单位的端粒长度（平均T/S比值）增加，骨关节炎的OR减少74%（95%CI 0.07至0.97），与分位数分析结果一致（Q4对比Q1：OR 0.40，95%CI 0.17至0.90）。
5.中介分析
此外，进行了并行中介分析以评估生物老化对金属与骨关节炎风险关联的潜在中介效应。生物年龄在镉（Cd）、钴（Co）和铯（Cs）与骨关节炎风险关联中具有显著的中介效应，其中介比例分别为69.27%、18.43%和30.50%（所有P值<0.05）。表型年龄对镉（Cd）、钴（Co）和铯（Cs）与骨关节炎风险关联的中介比例分别为61.01%、31.83%和17.00%。此外，端粒长度也在铯（Cs）与骨关节炎风险关联中起到中介作用，中介比例为9.81%（附加文件1：表S7）。此外，生物年龄、表型年龄和端粒长度分别以57.60%、48.30%和9.50%的中介比例并行中介了混合金属与骨关节炎风险关联（所有P值<0.05）（图4）。
由于细胞衰老是全身老化的主要原因，我们进一步通过串联中介模型探讨了金属与骨关节炎风险关联的潜在途径。（附加文件1：表S8）显示了铯（Cs）与骨关节炎风险之间通过端粒长度-生物年龄途径和端粒长度-表型年龄途径的串联中介效应，中介比例分别为4.55%和4.17%。此外，混合金属与骨关节炎风险关联的端粒长度-生物年龄途径和端粒长度-表型年龄途径的串联中介效应分别为0.70%和0.60%。中介比例分别为11.67%和9.84%（图4）。
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