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关于“别吃我”信号通路的著名靶点CD47，要从几起亮眼的交易谈起。
2020年，吉利德以49亿美元重金收购Forty Seven，获得Magrolimab，奠定了其在CD47靶点领航者的地位。紧接着，艾伯维与天境生物就CD47单抗lemzoparlimab达成近30亿美元授权协议，辉瑞则斥资22.6亿美元收购Trillium Therapeutics以获得阻断CD47-SIRPα信号通路的两款疗法……
这些动辄几十亿美元的交易，可以看作是业界对CD47引领新一轮肿瘤免疫热潮的信心佐证。然而，荣光初现之后，CD47药物开发命途多舛。
上个月，吉利德宣布终止CD47抗体Magrolimab药物+阿扎胞苷联合一线治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床ENHANCE，引发业界热议。 该疗法曾在去年1月被FDA叫停了部分临床试验。
终止临床的不止有吉利德。去年8月，艾伯维停止CD47单抗的临床试验，再鼎医药宣布取消旗下CD47单抗ZL-1201的II期试验计划。到今年1月，罗氏支持的Arch Oncology也放弃了CD47抗体的临床开发，遣散全体员工。
一个靶点的成熟，似乎总要经历竞逐者分化的阶段。但对敏感的市场来说，一点风吹草动都会拨动药物开发命运的齿轮。吉利德“翻车”，不仅引发业界对吉利德药物开发方案的质疑，各类解读更多指向了CD47靶点的成药性问题。
III期临床ENHANCE终止，是偶然还是必然？如何能更纯粹、理智地看待CD47靶点的可行性？
长期从事肿瘤免疫治疗研究的宜明昂科创始人田文志，在吉利德前述消息公布后，发表了自己的看法。而不久前的“2023深圳国际生物医药产业创新发展大会” 上，他又进一步回应了外界的关注。
同写意就此采访了田文志，尝试梳理出这次临床终止事件的关键原因，以及在CD47有所布局的宜明昂科，何以提供不同的可能。
田文志
宜明昂科创始人
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Magrolimab联合疗法失利“Futility”≠“insufficient efficacy”
田文志指出， 信心的动摇源于市场对吉利德终止临床消息的误读。
如果是因为“疗效不足”，那为什么用“Futility”，而不是“insufficient efficacy”？田文志在最初看到中文媒体发布的消息时，发出了这一疑问。
牛津词典中，“Futility”的释义为“incapable of producing any useful result”，即“治疗方案不能产生有意义的结果”。换句话说，“Futility”包含“insufficient efficacy”。至于哪些原因导致没能产生有意义的结果？可能是疗效，也可能是安全性。
追溯到去年1月，我们能看到一些端倪。彼时，吉利德宣布，FDA暂停Magrolimab+阿扎胞苷的部分临床研究。
根据公告，停止联用的原因是，研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，出现了明显的“非平衡安全性”问题 （“notable imbalance”）。在临床上，这意味着Magrolimab+阿扎胞苷联合疗法比阿扎胞苷单药的毒性大得多。
临床数据显示，加重的血液毒性，主要指贫血——Magrolimab的加入使3级以上贫血的发生率从13.7%激增至47.4%。田文志说，在此前的ASCO大会上，几位专家就该药物临床试验中几例因严重贫血致死的患者案例展开讨论，最终决定部分暂停临床。
4月，吉利德宣布，FDA回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了Magrolimab+阿扎胞苷联合疗法的部分临床暂停。
那么，安全性问题在后续试验中解决了吗？
“本研究中观察到的安全性数据与已知的Magrolimab概况和该患者群体中典型的不良事件一致。”吉利德上月发布的终止临床公告中如此表述道。显然，答案是否定的。
另一方面，田文志指出，吉利德Magrolimab+阿扎胞苷疗法由于安全性问题，在临床试验期间经常性地停止给药，这同样会影响疗效。
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难缠的安全性问题是吉利德的必然，还是CD47的必然？
第二个问题，CD47靶点的成药性，值得信任吗？
有趣的是，上述公告并非将Magrolimab一棒子打死，而是留了一线生机——“此次终止不影响其他关键临床的进行，包括急性髓系白血病 （AML）等。”
田文志解释说，“虽然根据现在的情况看来，吉利德Magrolimab+阿扎胞苷疗法在其他适应症上也很难推进，尤其是AML”，但从理论上看，“MDS本身是骨髓增生异常综合征，加上阿扎胞苷抑制骨髓增生的副作用，是叠加效应使得上述疗法安全性格外的差。因此，相较于MDS来说，如果在AML骨髓抑制作用没那么严重的情况下， （该疗法的）安全性有可能会稍好一些。”
这侧面证实了，吉利德此次联合疗法的临床终止，似乎并非是CD47靶点的必然，而对于曾经是CD47药物优化典范的Magrolimab来说，难以克服的安全性问题却是必然因素。
“Magrolimab和红细胞的结合能力太强了。很容易就引起‘抗原沉默’——抗体都被正常细胞包住了，剩余能进入肿瘤组织的有效剂量很少。但一旦增加剂量，血液毒性又会猛涨。” 田文志进一步解释。
以吉利德为代表的一派公司，选择Fc端为IgG4型的抗体这一优化方案本身没有问题。田文志认为，问题出在抗体本身。
“对于大多数肿瘤靶点，我们需要筛选亲和力最强的候选分子进行推进，但有些靶点却不能选高亲和力的抗体，比如CD3、CD47。”
具体来说，许多公司开发的CD47抗体，由于亲和力太高，受体占位太强 （外周血RO达100%），即使能减少和红细胞的结合，也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应，这种情况下只能靠增加临床剂量 （甚至高达30-45mg/kg）才能提高药物在肿瘤组织中的浓度，相应地安全性上就会产生更大的风险。
注：CD47在肿瘤细胞高表达，外周血细胞相对低表达，而CD47靶向药物（抗体或SIRPa-Fc从组蛋白）的受体占位（RO）多半用外周血细胞来检测，RO值的高低与药物的疗效没有直接对应关系，反倒与”抗原沉默”效应具有直接对应关系，所以临床上用外周血检测CD47靶向药物的RO不具有疗效参考价值。
机会也很明显。如果选择的抗体和红细胞的结合程度没有那么高，同时与CD47的亲和力相对适中 （在纳摩尔范围），选择合适的剂量和其他药物 （例如美罗华、赫赛汀等IgG1类抗体）联用，依然是有前景的。
当然，做创新药是灵活变通的事业，需要随时寻找新方案。
“针对CD47靶点，相比抗体，重组蛋白方案的机会更大。”田文志表示，宜明昂科正在开发一种重组人信号调节蛋白α （SIRPα）IgG 1融合蛋白，它由SIRPα Domain 1 和人源化IgG1-Fc 段组成，项目代号为IMM01。
根据宜明昂科披露的资料，这种分子可以“多管齐下”：阻断CD47-SIRPα信号通路，阻断“别吃我”信号的同时，也通过Fc端与巨噬细胞膜上的Fcγ受体的结合，激活“吃我”信号而主动激活巨噬细胞；激活的巨噬细胞将肿瘤抗原递呈给T细胞，诱导肿瘤特异性T细胞抗肿瘤免疫。
田文志对自家产品颇有信心。跟同行竞品相比，他将IMM01的差异化优势做了几方面归纳。
首先是应对“抗原沉默”的风险。IMM01不与红细胞结合，并且该分子的靶点亲和力适中——与Magrolimab高达 2-14.3pM的亲和力相比，田文志称IMM01最多只有3nM，外周PBMC细胞受体占位平均不到20%，因而没有明显的“抗原沉默”效应。
其次，得益于IgG1-Fc这样的差异化分子设计，IMM01的临床II期推荐剂量 （RP2D）显著低于Magrolimab （IMM01: 2mg/kg；Magrolimab: 1mg/kg+30mg/kg），同时具有良好的临床安全性及有效性，3级以上贫血发生率显著降低，而且无1例溶血性贫血发生。
此外，田文志特别指出，IMM01不需要预激剂量给药。
3
避免“内卷”我们需要看到什么？
大量资金的“推波助澜”下，几乎所有人都曾认为“CD47靶点市场就是下一个PD-1”。但市场却不一定重蹈覆辙。
现在的CD47市场，在众多国内外药企退一步之后，显然没有PD-1那么拥挤。放眼全球市场来看，中国企业想要突围也可以说大有机会。而想要突围，适应症的选择十分重要。
“我们的一个方案是将IMM01和PD-1抗体联用，使其对过往经过PD-1抗体治疗后复发的患者再恢复疗效。”田文志解释，这一设想的科学逻辑在于：通过IMM01激活巨噬细胞，后者可通过释放某些趋化因子 （CXCL9/CXCL10）驱使T细胞到肿瘤组织，让“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，同时由巨噬细胞将吞噬处理过的肿瘤抗原递呈给T细胞，在此基础上再用PD-1抗体，即可产生与IMM01的协同效应。
“我们选择了PD-1抗体治疗后复发的经典霍奇金淋巴瘤，”田文志说，“因为这是一个未满足的临床需求，患者没有过多药物选择，只能用化疗，疗效非常有限，整体的客观缓解率不到20%。”
宜明昂科根据这一理念设计了临床试验方案，结果表明，原本患者17%-18%的客观缓解率提升到了60%以上。
值得注意的是，宜明昂科无意只在CD47“死磕”。田文志认为，开发新药需要真正做到从患者需求出发，更多关注能解决未满足临床需要的新颖靶点进行布局开发，尽早抢滩，才不会沦为“内卷”潮里的炮灰。
未来值得关注的靶点（图源：田文志整理）
而未来值得关注的靶点还有很多，在田文志看来，CD24或许是下一个。
目前，宜明昂科的在研管线已有一款CD24人源化抗体 （IMM47），拟用于实体瘤治疗，预计在今年年中进入临床。
“CD24在多种肿瘤高表达，通过与免疫细胞Siglec-10结合传递免疫抑制信号及‘别吃我’信号。IMM47可以阻断CD24-Siglec-10相互作用解除免疫抑制信号及‘别吃我’信号，从而激活T细胞及巨噬细胞；也可以借助Fc效应功能激活NK细胞，多种机制叠加在一起发挥强大抗肿瘤免疫活性。”田文志最后说。返回搜狐，查看更多
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