免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）具有良好的疗效和安全性，已经在多种肿瘤治疗中得到广泛应用。但是 ICI 也可诱导自身免疫性不良反应，被称为免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAE）。
irAE 可累及各个器官系统，以皮肤，肝脏，胃肠道和内分泌腺体最为常见。皮肌炎是一种罕见 irAE，目前仅十余例报道。本文总结免疫相关皮肌炎的表现，为类似病例的诊治提供参考。
病例详情
75 岁男性，行右肺经支气管超声引导针吸活检诊断小细胞肺癌（Small-Cell Lung Cancer, SCLC）。PET 和 CT 显示右侧肾上腺和肋骨转移，分期 cT2aN3M1b，ⅣB 期。患者开始接受阿替利珠单抗，卡铂和依托泊甙治疗。治疗前肌酸激酶（Creatine Kinase, CK）为 70 U/L（正常，54-248 U/L）。
治疗后第 13 天，患者上肢和躯干出现皮疹。考虑 2 级皮肤 irAE，暂停阿替利珠单抗。第 2 周期时仅接受卡铂+依托泊甙化疗。之后皮疹逐渐播散至下肢，在第 30 天时患者出现肢体近端肌痛和无力症状。
患者在第 35 天因肌痛和肢体近端无力入院。无发热，无上睑下垂，复视，构音障碍，吞咽困难，共济失调和感觉紊乱。患者肌力 4 级。双侧前臂及下肢皮肤红斑，焦痂及大疱（图 1A，1B）。尽管未见皮肌炎典型的向阳性皮疹，患者掌指关节和手部近端指间关节伸侧可见紫红色斑疹，提示 Gottron 征（图 1C）。
图 1 入院时患者皮疹
（来源 DOI：10.2169/internalmedicine.6917-20）
血检显示 CK，肌球蛋白和醛缩酶显著升高，分别是 5698 U/L，1257 μg/mL（正常，＜97 μg/mL）和 51.5 U/L（正常，2.1-6.1 U/L）。C 反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）升高至 3.341 mg/dL（正常，＜0.3 mg/dL）。
抗体检测显示抗 Jo-1 和抗信号识别粒子抗体等肌炎特异性自身抗体均为阴性。但是抗转录中介因子 1-γ（Anti-Tranional Intermediary Factor 1-gamma, TIF1-γ）抗体升高至 75（正常，＜32）。血浆白介素（Interleukin, IL）-6 显著升高至 32.2 pg/mL（正常，＜4.0 pg/mL）。
右侧股四头肌肌电图显示低电压下正常干扰图形，提示肌源性异常。肌肉脂肪抑制核磁图像显示双侧股部肌肉异质性高信号，提示存在肌炎（图 2）。
图 2 核磁显示股部肌炎
（来源 DOI：10.2169/internalmedicine.6917-20）
患者达到皮肌炎诊断标准，且症状在使用阿替利珠单抗后出现，因此诊断阿替利珠单抗所致皮肌炎。右下肢红疹皮肤活检显示液泡交界性皮炎组织病理学改变，和药疹及皮肌炎组织病理学一致（图 3）。患者拒绝肌肉活检。
图 3 皮疹组织病理学显示交界性皮炎
（来源 DOI：10.2169/internalmedicine.6917-20）
之后 CK 持续升高至 8014 U/L。使用甲强龙 1 g/d 冲击 3 天，之后改为泼尼松 45 mg/d（0.5 mg/kg/d）口服并逐渐减量。
患者皮疹、肌肉无力和疼痛症状逐渐改善。CK 水平显著降低。第 60 天 CK 水平和肌力恢复正常。口服激素在第 78 天停用。
但是第 83 天时皮疹恶化，患者在第 89 天又开始口服泼尼松 25 mg/d，皮疹改善。之后激素减量为维持剂量 5 mg/d。第 122 天 IL-6 水平正常，达到 2.0 pg/mL（正常，＜4.0 pg/mL）。未再出现皮肌炎症状[1]。
病例讨论
皮肌炎是一种自身免疫病，诊断标准为典型皮肤病灶如 Gottron 征，同时具有以下 3 条以上症状：近端和对称性肌无力，肌酶水平升高，肌电图发现肌病特征，肌肉活检显示肌炎证据。30% 的皮肌炎和恶性肿瘤相关。
随着ICI的广泛应用，目前发现皮肌炎也是一种罕见irAE。
表现
目前共有十余例 ICI 相关皮肌炎 irAE 报道[1-3]。这些患者原发肿瘤多为肺癌和黑色素瘤，其他还包括胃癌，肾癌，淋巴瘤等。患者年龄为 42~82 岁，男性为主。使用免疫药物包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和伊匹木单抗。皮肌炎 irAE 在用药 1~13 周期后出现，中位用药 2 周期。
这些病例中，皮炎可先于肌炎发生，也可同时发生。患者出现肌肉进行性无力，特别是髋和股部。和非 ICI 诱导肌炎相比，ICI 诱导肌炎可发生动眼肌和中轴肌肉受累，出现复视等症状[4]。紫色皮疹常位于眼睑，鼻梁，颊部，前额，胸部，肘部，膝盖和甲床附近。
皮肌炎实验室检查显示 CK 特征性升高。部分患者可检测到肌炎特异性抗体，如抗 TIF1-γ 抗体或抗氨基酰 tRNA 合成酶抗体。肌电图提示肌源性过程和炎性浸润，而肌肉活检显示纤维坏死和萎缩。
机制
ICI 相关皮肌炎的发生机制还不清楚，目前推测可能机制包括肿瘤和健康组织的表位共享，Teff 细胞介导肿瘤细胞死亡导致大量肿瘤抗原和自身抗原释放引起表位播散，ICI 直接毒性和预存自身免疫病活化[4]。
诊断
ICI 相关皮肌炎诊断流程包括出现典型症状，了解患者有无神经系统或风湿病史。生化检测包括 CK，转氨酶，乳酸脱氢酶，醛缩酶；心肌酶（以发现可能共存的心肌炎）；同时建议检测血沉和CRP等炎性标志物。考虑检测抗 AchR 抗体（发现可能共存的重症肌无力）和导致神经症状及副肿瘤综合征肌炎抗体。
患者应行神经生理学检查，包括肌电图和神经传导试验等以发现可能共存的神经性病变，确认为肌源性损伤。多个病例显示肌肉核磁出现异常高信号，显示肌肉炎症，因此患者应考虑行肌肉核磁检查。诊断困难时应行组织活检。
同时在随访过程中应监测 CK、血沉和 CRP，这些指标和皮肌炎活跃程度具有良好相关性。
鉴别诊断
由于肿瘤患者可出现皮肌炎副肿瘤综合征，因此应注意和副肿瘤综合征及合并的自身免疫病相鉴别。ICI 诱导肌炎最常见于肺癌和黑色素瘤，副肿瘤皮肌炎常见于乳腺癌和肺部肿瘤。此外，irAE 和 ICI 的使用具有明显相关性。
既往也有患者具有皮肌炎病史，被 ICI 加重的报道。一例患者诊断皮肌炎，经激素和利妥昔单抗治疗后缓解，数月诊断为黑色素瘤，接受纳武利尤单抗治疗 2 周期后皮肌炎症状复发[5]
有研究显示预测自身免疫病患者中，75%发生接受 ICI 治疗发生 irAE，超过半数患者之前疾病复燃，而小于三分之一发生其他 irAE[5]。因此具有基础自身免疫病的患者使用 ICI 后应注意监测。
治疗
ICI 相关皮肌炎的治疗方法尚未确立，根据既往病例和肌炎 irAE 等的治疗效果，皮肌炎治疗应以激素为主。一项研究纳入 17 例接受抗 PD-1 抑制剂相关肌炎患者，9 例（47%）接受甲泼尼龙静脉冲击，8 例（42%）接受口服泼尼松（最大平均剂量 38.75 mg/d），5 例严重多发性肌炎患者接受静脉免疫球蛋白、血浆置换和他克莫司治疗。中位随访 12 个月，53% 的患者缓解，42% 的患者临床改善[6]。
另一项研究报道 9 例 ICI 相关肌炎患者接受激素治疗，5 例接受甲泼尼龙 0.5~1 mg/d 静脉，4 例接受泼尼松 1 mg/kg/d 口服，3 例还联合免疫球蛋白或血浆置换。中位 44 天时所有患者均有临床改善，Rankin 评分下降，CK 和生物标志物正常[7]。
因此，建议 1~2 级皮肌炎患者口服泼尼松 0.5~1 mg/kg/d 治疗，之后逐渐减量。3~4 级肌炎接受甲泼尼龙 1 g/d 静脉治疗 5 天，之后从泼尼松 1.5 mg/kg 开始口服减量。
对于激素难治性非 ICI 相关炎性疾病，多项研究显示免疫球蛋白，血浆置换联合环磷酰胺和苯丁酸氮芥等具有良好临床疗效。此外，还有研究使用英夫利昔单抗，甲氨蝶呤，霉酚酸酯，硫唑嘌呤和羟氯喹取得疗效，应根据患者情况个体化使用。
一项系统评价以 6 个月肌力改善为主要终点，发现甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，环孢素，利妥昔单抗和免疫球蛋白具有临床获益，而血浆置换和白细胞去除术无效[8]。
预后
ICI 相关皮肌炎预后不佳。由于缺乏大规模数据，预后可参考肌炎患者。一项研究显示在 180 例 ICI 相关肌炎患者中，死亡率为 21.2%，显著高于肌炎自身免疫病（＜10%）；严重并发症发生率为 49.4%[9]。这可能是由于 ICI 相关肌炎患者常并发心肌炎等其他 irAE 而造成死亡率升高。
但是一些回顾性研究发现 ICI 相关肌炎和更深的肿瘤缓解相关。如何在控制 irAE 的同时增强疗效是需要研究的重要问题。
发生皮肌炎 irAE 后是否可再使用 ICI 应参考 irAE 的级别、缓解情况和患者状况。一项研究发现肺癌患者接受免疫再挑战后，26% 发生复发性 irAE，26% 发生新型 irAE。具有自身免疫病的患者，38% 使用 ICI 后自身免疫病加重[10]。因此进行 ICI 再挑战时应谨慎。
小结
皮肌炎是 ICI 的罕见 irAE。多在 ICI 治疗 1~3 周期后发生，患者可出现皮疹、肌无力和肌痛症状。肌酶和炎性标志物、肌肉核磁、肌电图和组织活检有助于诊断。
ICI 相关皮肌炎的治疗以激素为主，激素难治性病例可使用免疫抑制剂、免疫球蛋白或血浆置换等方法。总体而言皮肌炎预后较差，因此医师应对这种罕见 irAE 有所警惕。
本文首发：一嘉医课；图源：文末文献
投稿合作：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
[1]Acute leukaemia of ambiguous lineage. In: World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th edition, IARC, Lyon 2017.
[2]Means J, Feldman D, Shaw A, Vu K. Rare Case of Mixed Phenotype Acute Leukemia Presenting as a Myeloid Sarcoma Without Leukemic Involvement. Perm J. 2022;26(1):132-136. Published 2022 Apr 5.返回搜狐，查看更多
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