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根据CDE官网显示，截止2023年9月， CDE本年度已受理的口溶膜项目多达17个，其中包括15个临床试验受理，1个上市申请受理与1个进口产品受理。而这一数字，在三年前的2020年，却仅有4个[1]。是什么原因使口溶膜在短时间内受到了众多药企的青睐？而口溶膜本身又具有什么样的优势？药企在面对目前如此拥挤、又如此火热的口溶膜赛道，又该如何入局呢？
口溶膜
首先我们来简单了解一下口溶膜。口溶膜，有人把它称为“口腔里的邮票”，顾名思义就是其大小和形状与邮票类似，本质就是将药物溶解或分散在聚合物载体中形成的单层薄膜产品，属于口腔膜剂的一种，而另外两种口腔膜剂分别是舌下膜和口颊膜。这三种口腔膜剂在药物吸收方面有着本质的区别，其中舌下膜是通过舌下黏膜吸收，口颊膜则是通过颊膜吸收，以上两种吸收方式可以有效避免药物在胃肠道的降解及肝脏的首过效应，提高生物利用度[2]。而口溶膜则主要通过胃肠道吸收，因此属于口服固体制剂的一种。口溶膜配方主要由API和成膜材料组成，根据API及成膜材料的不同，还会添加适当的增塑剂、唾液促进剂、甜味剂和矫味剂等。其中API的比例一般在5-30%之间，成膜材料比例在40-50%之间，常用的成膜材料包括HPMC、麦芽糊精、改性纤维素和普鲁兰多糖等。口溶膜的特点在于只需数十秒就可在口腔内溶解，非常适合吞咽有困难以及老年和儿童患者使用，并且有些快速溶解型的口溶膜在服用时甚至都不需要喝水，仅通过唾液便可将其溶解，然后通过患者正常的吞咽就可进入胃肠道并吸收进入血液循环。
根据专业网站Maximize Market Research的报告，2022年全球口腔膜剂的市场为35亿美金，而预计2029年将会增长至76亿美金，年复合增长率为11.71%。这其中，口溶膜将占到20-30%的份额。而截止目前为止，全球已批准上市了多款口溶膜产品，如2010年FDA批准的口溶膜处方药昂丹司琼，可用于预防术后和放疗诱导的恶心和呕吐以及因接受中至高致吐性肿瘤化疗方案治疗所引起的恶心和呕吐；2019年FDA批准、被授予“孤儿药”的利鲁唑口溶膜，可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻人”症，另外还有氯巴占、酮洛芬等[3]。而除了FDA外，欧盟和日本也上市了多款口溶膜产品，如治疗精神分裂症的奥氮平（Olanzaran），治疗勃起功能障碍的枸橼酸西地那非（Xybilun），治疗高血糖的伏格列波糖等。
改良型新药
三年时间内，为何国内药企纷纷入局口溶膜呢？笔者个人认为有以下几点原因：首先是“4+7”集中采购的影响。根据以往的集采经验看，很多传统仿制药在进入集采后的平均价格降幅为40-60%，有些产品的降幅甚至超过了90%，仿制药利润的压缩迫使企业的研发向其他产品转变，而根据我国新版药品注册分类规定，含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径且具有明显临床优势的药品，属于2.2类新药，即改良型新药，口溶膜就在其中。因此开发新的口溶膜产品，既不会像1类新药那样存在高投资和高风险，也不会像仿制药那样短期内便会面临集采；其次2021年底国家发改委联合科技部、商务部和国家卫健委等9个部分联合印发了《十四五医药工业发展规划》，其中直接将口溶膜作为了医药产业化技术公关工程之一，足可以看出国家对口溶膜产品的政策支持。因此以上两个因素共同推动了国内口溶膜市场的迅猛发展[4]。
那既然口溶膜属于口服固体制剂的一种，是不是我们随便拿来一个片剂和胶囊，就可以将其改成口溶膜呢？显然不是！首先对于口溶膜产品来说，其最大的特点就是可在口腔内速溶，而为了服药方便，口溶膜尺寸一般被设计在2-10cm2之间，过大或过小的尺寸会不利于患者服用，因此对于口溶膜产品，改变规格的一般做法是改变涂布膜的厚度，而不是尺寸（非绝对）。因此对于口溶膜产品而言，过高的载药量会导致膜的厚度增加，从而影响产品在口腔内的溶解速度，因此口溶膜并不适用于高载药量的产品，根据目前的经验，载药量上限基本在50mg左右。其次，药品注册分类中也明确写到，改良型新药需具有明显的临床优势，如果你将一个片剂或胶囊改成了口溶膜剂型，但不具有明显的临床优势，那大概率会被CDE毙掉。那何为明显的临床优势？参考《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》我们可知，临床优势体现在以下三个方面：一是可显著提高疗效，或者说可显著提高药物的生物利用度；二是在不降低疗效的同时，显著降低患者的不良反应或用药相关风险；三是显著提高患者的用药依从性。结合以上的信息，药企再入局口溶膜赛道就有了基础的轮廓。
PDE 5抑制剂，不要碰
PDE 5抑制剂，即5型磷酸二酯酶抑制剂，在男性勃起功能障碍等疾病中，具有广泛的应用，代表药物有西地那非和他达拉非。目前国内外上市了多款枸橼酸西地那非和他达拉非口溶膜，其中国内他达拉非口溶膜的持有人是齐鲁制药。看到这里你或许会存在疑问，既然国内外均膜上有PDE 5抑制剂的口溶膜上市，为什么你不建议碰呢？难道仅仅是怕将来集采吗？显然不是！上文中我们说到，CDE明确规定，改良型新药须具有明显的临床优势，齐鲁制药的他达拉非口溶膜，临床试验为BE实验，对照药为他达拉非片剂，说白了他达拉非口溶膜的体内药动学以及药效与片剂是一致的，并不存在上述我们说的3种显著临床优势，其获批可以说只是一个偶然现象。同时结合目前的真实案例，我们也可以得出这一结论，在齐鲁制药的他达拉非口溶膜获批之后，恒瑞最早于2021年向CDE提交了他达拉非口溶膜的上市申请，结果并未获批；科伦药业于2022年初向CDE提交了枸橼酸西地那非口溶膜的上市申请，将近2年的时间过去了，同样无疾而终。这也就印证了我们之前的说法，目前CDE对于PDE 5抑制剂类口溶膜态度比较明确，即该类口溶膜不存在明显的临床优势。
精神类领域，太拥挤
精神类口溶膜，主要指用于治疗精神分裂的产品。我们知道，精神分裂的患者普遍存在“藏药”和“吐药”的习惯，患者自己并不认为自己有疾病，因此对吃药具有本能的抵抗。而口溶膜剂型却可以很好的解决这一问题：在口腔内迅速溶解，即使患者藏药，也无法像片剂和胶囊那样再次取出，而催吐也无法彻底将药物吐出。正是因为存在上述的优势，药企们纷纷入局精神领域，已上市的产品为齐鲁的阿立哌唑口溶膜。而力品药业的阿立哌唑口溶膜以及齐鲁制药的利培酮口溶膜也处于CDE受理上市阶段。刨除上述三款产品，处于CDE受理临床阶段的精神类口溶膜产品也不胜枚举，如和泽医药的依匹哌唑、科伦药业的鲁拉西酮口溶膜、以及博志研新的BCM 345口溶膜等，更不用提处于临床前研究阶段的产品，因此想要入局精神类领域口溶膜药企，则需谨慎关注自身产品的研发周期，避免撞车。
儿科用药，或有可为
儿科用药的研发在全球范围内都存在着巨大的挑战。从2016年开始，我国食品药品监管总局就开始印发《鼓励研发而儿童药品清单的通知》，而截止目前为止一共印发了四批，用于提振药企儿科用药的研发信心。对于儿科用药而言，一是儿童本身吞咽困难，因此大多数的儿童制剂都设计成溶液剂或混悬液；二是儿童用药量需严格按照儿童的体重进行，因此需要设计多个规格，而不能像成人那样2-3个规格即可满足要求。目前儿童用口溶膜比较知名的产品为诺华公司推出的Triaminic，每片膜中含有5mg的右美沙芬和2.5mg的盐酸去氧肾上腺素，用于患者4-11岁儿童的感冒咳嗽。将儿科用药设计为口溶膜剂型可以很好的解决儿童服药存在的吞咽困难，提高儿童服药的顺应性，而且口溶膜剂型相比于溶液剂和混悬液而言更易储存和运输。但口溶膜同样存在着规格的问题，如何将口溶膜设计成可供不同年龄段儿童使用的多规格形式，则是需要药企解决的直接问题。
而除了上述三个领域之外，国内药企还在阿尔茨海默症、过敏性鼻炎、化痰、帕金森等领域布局了口溶膜产品，而具体哪些产品可以率先杀入市场，则需要等待时间的检验。
写在最后
手握5个口溶膜生产批件的齐鲁制药，目前毫无疑问是口溶膜领域的领军企业，但别人的成功不可复刻，CDE目前对于口溶膜项目的审批也越来越有严格。作为改良型新药的一个细分领域，目前越来越多的企业也关注到了口溶膜，对于想要入局、或已经入局口溶膜的企业来说，充分的立题依据，坚实的研发实力，以及详细的市场调研才是产品走向成功的基石，而不是别人做什么，我就跟着做什么。中国目前4000亿市场规模的改良型新药市场，大有可为！
参考文献：
- 1. https://www.cde.org.cn/
- 2. He M, Zhu L, Yang N, et al. Recent advances of oral film as platform for drug delivery [J]. International Journal of Pharmaceutics, 2021, 604(1):120759.
- 3. https://www.fda.gov/
- 4. 《十四五医药工业发展规划》
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