（来源：石景山防艾在线）
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细胞杀伤靶向激活剂 (TACK) 可破坏感染 HIV 的细胞
这并不是一篇“新闻”，稿件叙述的文献来自于Science，23年2月22日，
相关原理发布的更早，以下日记即为之前记录：
《依非韦仑：诱导HIV储存库细胞快速死亡》
细胞杀伤靶向激活剂 (TACK) 原理：
诱导Gag-Pol二聚化，导致HIV蛋白酶提前释放；
HIV蛋白酶通过CARD8触发炎性小体激活，促使感染细胞焦亡；
或可用于治愈策略的新范式：“更新和替换”即利用免疫激活和炎症环境来缩减储库
这一过程也发生于自然感染过程中，但可被HIV蛋白酶抑制剂阻止，使用抗病毒药物治疗HIV感染时，如果考虑目标效应外的“附加”作用，现有的药物“评价”是否依然准确？会不会觉得依非韦仑没有被描述的那么“不堪”？会不会觉得蛋白酶抑制剂作为“二线”也挺合理？现有整合酶抑制剂是否”无可挑剔”。
实际上，HIV致病过程亦涉及CARD结构域与Pro-caspase-1结构域结合，触发胱天蛋白酶原1的自动切割下游分子，从而导致细胞焦亡并释放促炎因子IL1-β和IL-18。阻断这一过程，则可实现疾病缓解。可参考以下日记：
《治愈艾滋的一小步，缓解疾病的一大步！》
HIV感染的标志性特点是高度免疫激活和低免疫应答共存，这样的矛盾也出现在治疗上，HIV感染合并隐球菌脑膜炎时免疫制剂显示出不错的前景，PD-1抗体等免疫激活剂也显示出疗效；PD-1单抗使得一小部分患者储存库大幅降低，也有一些患者出现储存库增加（IL-6水平亦升高）……
当治疗涉及免疫系统时，单向思维往往是片面的，这会带来巨大的局限：
HIV感染者合并自身免疫性疾病时，免疫抑制剂被限制；
CD4计数低时，一律使用免疫增强剂，如胸腺肽；
……
或许某个时候，回顾这段历史，你会不自觉地笑笑
以下内容为转载，机器翻译，不表示认可，亦无验证其科学性和真实性
来自AIDS Map（隶属NAM）的新闻稿：
默克制药公司的科学家首次发布了有关常见非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 药物子集的详细数据，这些药物除了抑制 HIV 自我复制的能力外，还可能杀死 HIV 感染细胞通过使病毒“毒害”其复制所依赖的细胞。
在病毒生命周期的后期阶段，比逆转录酶最初抑制的阶段，这些药物会导致构成新一代病毒的蛋白质过早合成。其中一种蛋白质是艾滋病毒的蛋白酶，它通常在艾滋病毒复制的最后阶段使用，从受病毒感染的细胞产生的“多蛋白”中剪下单个病毒成分，就像裁缝从整块布上剪下图案一样。
然而，蛋白酶的过早合成会导致酶剪掉细胞蛋白质，从而形成所谓的炎性体——一种几乎可以炸毁细胞的自毁炸弹。
能够做到这一点的化合物被默克公司称为细胞杀伤靶向激活剂（TACK）。
TACK 药物的潜在重要性在于，他们首次提出一种不依赖宿主免疫反应来实现的治愈疗法，并且根据定义，仅破坏 HIV 感染细胞。
HIV 是终生的，因为它插入我们 DNA 中用于制造新病毒的一些指令隐藏在长寿的“中央记忆”细胞群中。他们的工作是记住以前的感染，以便免疫系统能够在它们再次出现时（有时是几十年后）做出迅速而具体的反应。直到那时，他们等待。免疫系统的记忆能力也是疫苗的基础。感染艾滋病毒的记忆细胞群被称为“HIV储存库”。
治愈艾滋病毒的“踢杀”策略是使用刺激储存细胞活性的药物来唤醒它们，从而使它们对免疫系统可见。
起初，人们希望免疫系统能够自行消灭它们，但事实并非如此，现在用治疗性疫苗、抗体或修饰的 T 细胞来消灭它们。问题在于，虽然在“刺激”储存细胞发挥作用方面取得了一定的成功，但在实现“杀死”（即储存细胞收缩）方面却收效甚微。部分原因是并非所有储存细胞都能立即被激活，但主要是因为免疫疗法不能仅针对感染艾滋病毒的细胞。任何强大到足以杀死所有感染艾滋病毒的细胞的物质都会杀死许多其他细胞——这是癌症化疗中常见的问题。
TACK 药物通过仅使用 HIV 自身的蛋白质来实现杀伤作用来解决这个问题，因此仅针对 HIV 感染的细胞。研究人员认为，细胞可能仍需要被激活，但 TACK 药物的另一个优点是它们属于 NNRTRI 药物类别，我们已经对此了解很多，并且可能也可以像常规 ART 一样使用。
事实上，TACK特性首先是在我们已经使用的一些 NNRTI 药物中注意到的，包括依非韦伦和利匹韦林。它们似乎增加了激活的艾滋病毒感染细胞的死亡率。另一方面，第一个NNRTI奈韦拉平完全缺乏这种特性。作者没有对另外两种NNRTIs etravirine（依曲韦林） 和 doravirine（多拉韦林）发表评论，尽管他们指出它们的主要候选药物在化学上与doravirine（多拉韦林）相似。
该领先候选药物目前的研究名称为 Pyr01（嘧啶酮，其所属的化学类别）。它以及其他 NNRTI（在较小程度上）在 HIV 生活方式的两个阶段发挥作用。
第一个是所有逆转录酶抑制剂所共有的熟悉的一个。它们干扰艾滋病毒生命周期的早期“上游”阶段。病毒进入细胞并脱落外层后，它的首要任务是将其遗传物质（制造新病毒的指令）转化为人类细胞可以读取的指令。病毒基因编码在RNA上——RNA是一种相当脆弱的分子。HIV 内部预先包装的逆转录酶将其转录成更强大的 DNA 形式。一旦完成，在 HIV 感染的核心事件中，DNA 就会整合到宿主细胞的人类 DNA 中。然后，被破坏的细胞开始制造新病毒，而不是其正常的工作，即防范病毒。
TACK 活动发生在生命周期的后半部分，即生命周期的“下游”，此时受感染的细胞会产生 HIV 蛋白。这些蛋白质是新病毒的新逆转录酶的成分。
逆转录酶是一种具有多项任务的复杂分子，但为了正确完成其工作，它必须“二聚化”，这意味着蛋白质的两个镜像版本配对并粘在一起形成二聚体——一种包含两个相同或相似单元的结构。TACK 药物使这一切发生得太快——只需几个小时，而不是一两天。这引发了一系列涉及艾滋病毒蛋白酶过早产生的事件。然后，蛋白酶不再组装新病毒，而是帮助组装一种称为炎症小体的蛋白质复合物，这是一种自毁模块，可以发出破坏细胞的毒素。
新 TACK 药物的第一个数据
主要候选药物 Pyr01 的效果如何？在实验室培养皿实验中，其 ART 活性（逆转录酶的上游阻断）与依非韦伦相似。其 IC 50（减少病毒复制 50% 所需的浓度）为 39.7纳摩尔 (nM)，接近依非韦伦（34.1 nM——数字越低，药物越有效）。然而，它杀死HIV感染细胞的能力比依非韦伦强 100 倍（杀死 HIV 感染CD4细胞的能力为 38.4 nM，而依非韦伦为4006nM）。它对未感染的细胞没有毒性。
其使 HIV RT 分子二聚化（迫使其过早成熟）的能力是依非韦伦的十倍，分别为 24 nM 和 210 nM，并且其实现这一点的能力不受耐药性的影响。尽管最常见的 NNRTI 耐药突变 K103N 完全消除了依非韦伦二聚化逆转录酶的能力，但它根本不影响 Pyr01。很少有常见的 NNRTI 抗性突变或突变组合会影响 Pyr01 的二聚化能力，单个突变的 IC 50增加不超过三倍，而三倍抗性突变组合（K101E、K101E、 G190A 和 Y181C。
默克公司的科学家还研究了一种与 Pyr01 非常相似的化合物，他们称之为 Pyr02。尽管它与 Pyr01 的不同之处仅在于分子中两个原子的位置，但它的 ART“上游”效应相当弱（其 IC 50为131nM，但仍然强于有效药物奈韦拉平（214nM））。
但它几乎没有能力迫使“下游”逆转录酶过早地采用其二聚体构象。HIV 的逆转录酶分子存在一种名为 W401A 的自然突变，这意味着它无法二聚化，因此病毒无法复制：但 Pyr01 可以克服这一点并仍然强制二聚化，从而产生 TACK 活性，而 Pyr02 则不能。由于 Pyr01 和 Pyr02 的化学性质非常相似，但作用却截然不同，这使得科学家能够“放大”使 Pyr01 如此有效的特定分子键。
通过将第一代蛋白酶抑制剂药物茚地那韦添加到含有受感染淋巴细胞和 Pyr-1 的细胞培养物中，证明了确实是HIV蛋白酶的过早产生杀死了受感染的细胞：茚地那韦的添加抵消了 Pyr01 和 Pyr01 的作用。细胞没有被杀死。这也说明，如果到了临床，TACK药物和蛋白酶抑制剂将是不相容的。
上述实验是在实验室培养皿中对感染有缺陷型 HIV 的细胞进行的，这些细胞只能进行一个复制周期（这表明 Pyr01 的作用是快速、特异且高效的）。
但研究人员还从艾滋病毒感染者身上提取了 CD4 细胞，以直接测量他们的艾滋病毒复制能力。他们从 8 名接受 ART 的志愿者身上采集了 CD4 中央记忆细胞（不仅仅是含有 HIV 的细胞），激活它们以允许 HIV 在含有 HIV 的细胞内复制，给它们注射 Pyr01、Pyr02、依非韦伦和奈韦拉平，并测量它们的 TACK 活性。这证实依非韦伦具有显着的 TACK 活性，样本液中的 HIV gag 蛋白（一种病毒成分）下降了 85%，而 Pyr 01 则下降了 94%。由于这些样本来自已经接受抗逆转录病毒治疗的受试者，因此细胞杀伤活性进一步抑制了 HIV 产生。
这些受试者的细胞活性不足以产生可计数的 HIV 感染 CD4 细胞，因此研究人员还从一名未受到病毒抑制的人身上提取了中央记忆 CD4 细胞，并用 Pyr 01 和 efavirenz 对其进行治疗，产生了类似的 HIV 下降蛋白质，还减少了可通过流式细胞术直接计数的 HIV 感染细胞。相比之下，未感染艾滋病毒的记忆细胞的数量没有变化，表明药物没有杀死这些细胞。
未解答的问题
这是对这些有趣的药物及其对 HIV 逆转录酶的双峰“上游”和“下游”影响的非常早期的临床前研究。还有很多悬而未决的问题。
尽管依非韦伦也显示出 TACK 活性，但其效力要低十倍，而且 Pyr01 对 NNRTI 耐药突变的敏感性要低得多。但依非韦伦已基本停产且不会作为 TACK 药物进一步使用的另一个原因是其神经精神副作用——失眠、噩梦、头晕和抑郁。这些是否与其细胞杀伤TACK活性有关？我们需要安全性研究来证明 Pyr01 和相关的嘧啶酮化合物（默克已发现几种具有相似特性的化合物）是否具有相似的副作用，或者它们是否是依非韦伦所独有的。
另一个悬而未决的问题是，TACK 药物是否能够“深入”并仅仅通过它们的存在来消除静止的 HIV 储存库中的细胞。对于完全潜伏的细胞来说，这似乎不太可能。但好消息是 Pyr01 可能会作为一种典型的 ART 药物以及 TACK 药物发挥作用。我们知道，ART 仍然允许一定程度的低水平 HIV 复制继续进行（这就是为什么 ART 上的典型病毒载量在 2 至 4 个拷贝/ml 左右，而不是零）。但这意味着 TACK 药物可能能够对任何敢于激活并开始制造病毒蛋白的储存药物发起一场缓慢的暗杀活动，从而加强受 HIV 感染的储存细胞随着时间的推移变得更加深入潜伏并可能产生许多病毒蛋白的过程。更多PTC。
来源：https://www.aidsmap.com/news/jul-2023/novel-drugs-turn-hiv-against-itself-might-clear-infected-cells-body）
References
Balibar CJ, Klein DJ, Zamlynny B, Diamond TL, Fang Z, Cheney CA, Kristoff J, Lu M, Bukhtiyarova M, Ou Y, Xu M, Ba L, Carroll SS, El Marrouni A, Fay JF, Forster A, Goh SL, Gu M, Krosky D, Rosenbloom DIS, Sheth P, Wang D, Wu G, Zebisch M, Zhao T, Zuck P, Grobler J, Hazuda DJ, Howell BJ, Converso A. Potent targeted activator of cell kill molecules eliminate cells expressing HIV-1. Sci Transl Med. 2023 Feb 22;15(684):eabn2038. doi: 10.1126/scitranslmed.abn2038. Epub 2023 Feb 22. PMID: 36812345.
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