腺样体附着于鼻咽的顶壁和后壁交界处两侧咽隐窝之间，多于儿童2～6岁时增殖，10～12岁逐渐萎缩，到成人期基本消失。因炎症反复刺激等原因，腺样体出现病理增生，并引起相关症状，称之为腺样体肥大[1]，人群中其发病率约为35%[2]。腺样体肥大主要表现为鼻塞、打鼾、张口呼吸等症状，亦可继发出现分泌性中耳炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、腺样体面容等疾病或症状，严重影响患儿生活质量、生长发育，故而备受关注。中医古籍对于儿童腺样体肥大并无明确记载，可能与古代医家对解剖学认识的局限性有关。历代医家将其归属于“鼻窒”“鼾眠”“痰核”“窼囊”“颃颡”等疾病范畴。现代医家多认为此病病机以本虚标实、肺脾肾三脏亏虚为本，气滞、痰凝、血瘀互结为标，由内外合邪而发病[3]。
随着腺样体肥大患病率的增加和临床疗效的突出，近年来中药治疗儿童腺样体肥大的临床随机对照试验逐渐增多，以试图验证中药的确证疗效。由于不同随机对照试验文章结局指标繁多或同一结局指标判定标准不一致，制约了儿童腺样体肥大高质量的循证医学依据的产生。疗效评价指标是衡量干预措施有效性的标尺，选择合适的指标是临床随机对照试验成功的要素之一[4]。明确的研究目的是临床试验成功的先决条件之一。目前国内外药物治疗儿童腺样体肥大的临床试验主要以改善临床症状、减小腺样体体积、改善生活质量、提高临床疗效、改善中医证候和评估药物的远期效果为研究目的。基于此，本文综述了儿童腺样体肥大疗效评价指标，就如何选择、应用中医临床疗效评价相关问题进行探讨，以期为临床和科研工作者开展儿童腺样体肥大临床研究时选择合适的疗效评价指标提供指导，也为形成中医治疗儿童腺样体肥大药物临床评价体系提供思路。
1临床症状评价
1.1 症状综合
腺样体肥大患儿临床多以鼻塞、打鼾、张口呼吸、夜间呼吸暂停等为主要表现。研究者常自拟症状积分量表进行疗效评价[5-6]，根据其症状发生频率或严重程度进行分级量化评分，操作简单，便于数据统计，但此类评价方法尚无统一来源。国外研究主要依据既往研究者已实施应用的评分系统进行评价[7]，国内研究者常参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》拟定评分标准[8]。然而评分赋值判定主观性随意性较强，作为临床证据的可靠性和科学性有待提升。
1.2单项症状评价
1.2.1 鼻塞鼻塞是腺样体肥大的主要症状之一。王赛娜等[9]采用自拟鼻塞程度积分进行相对量化的症状评分，对鼻塞严重程度和疗效进行临床评定，按照不同的严重程度划分为“0～3”分4个等级，临床操作简单、方便数据统计，此法亦适用于评估腺样体肥大打鼾、张口呼吸等严重程度[8]。但不同级别之间不容易区分，无论是患者自评还是医生他评，皆有主观随意性的可能。
1.2.2打鼾肥大的腺样体阻塞后鼻孔，使气流通过鼻腔时受限，常表现为睡眠打鼾、张口呼吸、呼吸暂停等症状。何程铭等[10]采用打鼾消失率、打鼾起效/消失时间进行疗效评价。此类指标作为客观指标，能够较准确、客观地反映打鼾情况，对于单项症状评估具有重要临床意义[11]，但并不能包含对打鼾严重程度的判断，从而无法间接反映患儿腺样体体积肥大程度。
当前，亦有采用视觉模拟量表（VAS）对腺样体肥大患儿打鼾、鼻漏、张口呼吸等鼻部症状进行单项评分[12]。VAS量表是最常用的一种疼痛强度的单维度测量评估工具[13]，国内临床上通常采用中华医学会疼痛学会监制的VAS卡[14]，通常采用1条10 cm的直线，该直线的一端表示“完全无痛（0）”，另一端表示“疼痛到极点（10）”等，患者根据所感受的难受程度在直线上进行标记，通过测量从左端到患者标记点的距离来确定打鼾、鼻漏、张口呼吸程度。此量表优点在于简单、直观、方便、容易操作，但由于受儿童记忆、认识、定位障碍影响，故不适用于年龄小于6岁的儿童[15]。
1.2.3睡眠障碍肥大的腺样体可部分或完全对上气道形成堵塞，影响呼吸的通畅性，呼吸通畅性受到影响后呼吸性的激醒可对睡眠相关神经递质分泌形成影响，从而影响儿童睡眠质量和结构，并且堵塞严重时易导致儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的发生，包括夜间呼吸暂停、睡眠不宁、憋醒等症状[16-17]。有研究者采用睡眠障碍评分对腺样体肥大患儿睡眠障碍进行评估，按照严重程度分为“0～4”分5个等级，临床操作简单、易于理解、方便记录[18-19]，但临床并无参考来源，多为研究者自拟评分，主观性较强，并且未明确说明条目内容，其科学性和可靠性有待考证。当前我国睡眠医学缺少专科培训，睡眠监测等专业检查手段也未得到广泛普及。
2腺样体体积评价
鼻内镜和影像学检查方法是目前最常用于腺样体评估的检查方法，主要对患儿腺样体肥大程度进行评估，均为客观结局指标，国内外认可度高，已广泛应用于腺样体肥大的临床研究中[20-22]。无论鼻内窥镜还是影像学检查，均各有利弊，临床上应根据患儿情况灵活选择。
2.1鼻内窥镜
鼻内窥镜检查是腺样体手术的重要辅助工具，当前被认为是诊断腺样体肥大的“金标准”[23-24]。鼻内窥镜评估腺样体阻塞程度有3种方法：百分比4度、解剖毗邻4度和ACE分级法，目前百分比4度分级法是最常用的评估标准[25]。鼻内镜检查最大的优势是能够用三维空间方式对鼻腔和鼻咽部情况进行动态评估，使用过程中并发症小，准确性高，对于临床疗效的判定具有客观性和科学性，但此类检查作为入侵性操作，需要患儿配合度高，若操作不当，则易对患儿鼻腔造成损伤，导致探查的范围、角度和视野出现偏差，进而影响到试验结果的数据读取。
2.2鼻咽部侧位X线片
鼻咽部侧位X线片是临床最常用影像学检查手段，是诊断腺样体肥大一种经济、简便的方法[24]，临床上采用腺样体与鼻咽比值（A/N）判断腺样体阻塞程度。A/N值是由Fujioka等[26]提出的概念，计算方法为腺样体厚度A（腺样体前缘最凸出点到枕骨斜坡前缘切线的距离）除以气道宽度N（硬腭后上端到翼状突侧板与颅底交点的距离），将A/N值＞0.59作为腺样体肥大的指标。邹明舜[27]提出A/N值另一种测量方法，即选取翼板和颅底结合点到硬腭后上段之间的距离，并将A/N值＞0.61作为诊断腺样体肥大的指标。相较于鼻内镜，此法操作简单、无创伤，患儿配合度和家长接受度更高，并且对于“腺样体面容”改变的客观评价也有一定实用价值。但影像学检查具有一定程度辐射，也是临床中引发家长担心和抗拒的原因，且X线表现为平面图像，不能动态观察鼻咽腔变化，当患儿拍摄时，若张口、闭口等姿势不正会引起较大的测量误差。
2.3鼻咽部CT
随着影像学技术发展，CT检查也逐渐应用到儿童腺样体肥大诊断当中。鼻咽部CT采用横轴位扫描，具有多平面重建（MPR）技术，能够清晰显示鼻咽部及其周围组织的形态学改变，通过对CT的矢状面图像中腺样体大小做测量，并计算A/N值对其进行诊断，并且可对由腺样体增大导致的双侧隐窝、咽鼓管口改变进行清晰显示，了解其是否合并鼻腔炎症[28-29]。鼻咽部CT为无创检查方法，能够从不同维度层面直观显示腺样体，通过MPR技术重建图像直接测量A/N值，提高判断精准度。但此类检查方法具有一定辐射危害，且与鼻咽部侧位X线相比，价格稍贵，若患儿不配合检查或有头部的移动时会影响图像的清晰度。目前鼻咽部CT应用于儿童腺样体肥大药物临床试验研究文献稀少，因其评估方式的客观性、准确性，此后可对其进行深入研究和探索。
3 生活质量评价
儿童腺样体肥大所引发的睡眠、情绪等问题是影响患儿生活质量的主要问题，改善患者的生活质量是此病治疗的目的之一。生活质量调查作为一种主观评价手段，能够反映患者对自身健康质量、功能状态的认可程度，能更全面地评价临床治疗手段的有效性及可行性。目前国内外并没有直接评估腺样体肥大患儿的生活质量量表，临床多采用儿童阻塞性睡眠呼吸暂停疾病特异性生活质量调查表-18（OSA-18）、格拉斯格儿童受益量表（GCBI）间接评价腺样体肥大患儿生活质量。
3.1OSA-18量表
OSA-18 量表由国外学者Franco等[30]设计提出的，主要用于评价因腺样体、扁桃样体肥大引起的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿的生活质量，是目前最常用的适合6个月～12岁儿童的疾病特异性标准化量表，包括睡眠障碍问题、身体不适症状、情感障碍问题、白天功能状态和监护人关切共5个维度18个条目的问题，广泛应用于腺样体肥大的临床研究中[31-32]，其信度、效度均得到证实[33-34]。国内研究者开展了OSA-18量表汉化和信效度检验，结果表明中文版OSA-18具有很高的信度、效度[35-37]，并有研究发现腺样体肥大病情程度与OSA-18评分存在相关性[38]。OSA-18量表能够较全面地监测腺样体肥大患儿夜间睡眠质量，但由于本量表为监护人填写量表，个体受教育程度、知识理解水平的不同，量表反馈易受影响。
3.2GCBI量表
GCBI量表最初是由英国学者Kubba等[39]首次设计提出，主要是用于评价耳鼻咽喉科疾病儿童手术或其他干预治疗后生活质量的改变，由监护人填写，包括生理、情感、学习和活力4个维度。GCBI量表的国际认可度、采纳度高，较广泛应用于儿科临床[5]，此量表已有简体中文版，并具备较高的信度、效度[40]。
3.3儿童睡眠问卷
儿童睡眠问卷（PSQ）由Chervin等[41]开发设计，是美国儿科学会唯一推荐的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征筛查问卷[42]，主要由监护人填写，量表内容涵盖打鼾、呼吸困难、呼吸暂停等22项条目，总分22分。李晓丹等[43]对其进行汉化和信、效度检验，表明此问卷能够有效筛查儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。此类量表虽未应用于儿童腺样体肥大临床研究中，但在此后研究中评估儿童腺样体肥大伴有睡眠呼吸障碍表现不失为一种可选择的评估方式，故需要广大研究者进一步开展PSQ评估儿童腺样体肥大有效性、可靠性的验证和探索。
4 临床疗效评价
儿童腺样体肥大的疾病疗效多基于主观临床症状和/或客观腺样体体积进行评价，包括基于单项症状的单项症状疗效评价或基于总体症状的总体症状疗效评价，以及同时评价临床症状和腺样体体积的综合疗效评价。如评价疾病综合疗效，同时对主观临床症状和客观鼻咽侧位X线片A/N值进行评价，分为临床治愈：临床症状消失，评分减少≥95%；显效：临床症状明显减轻，70%≤评分减少≤94%；有效：服药后临床症状均减轻，30%≤评分减少≤69%；无效：服药后临床症状未缓解，其他临床症状也多无改善或加重，评分减少＜30%；临床治愈、显效、有效除临床症状改善外，常规摄鼻咽侧位Ｘ片，A/N≤0.66[44-46]。
5 中医证候评价
中医证候是中医临床疗效评价的重要结局指标之一，病证结合模式下中医证候疗效评价量表可为客观评价中医证候疗效提供依据[47]。目前儿童腺样体肥大的中药临床试验尚缺乏统一的中医证候疗效评价标准。现有研究多参考相关权威教材如各版《中医耳鼻咽喉科学》，指南/专家共识如《儿童腺样体肥大引发睡眠呼吸障碍的中医诊疗专家共识》以及医家临床经验等拟定证候评价标准，根据主次症不同分别进行量化评分，主症（鼻塞、打鼾、张口呼吸等）多按无、轻度、中度、重度4个等级分别计为0、2、4、6分或0、1、2、3分，次症（咳嗽、注意力不集中、遗尿等）则按无、有2个等级分别计为0、2分。疗效评价多参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[44]相关标准，将中医证候疗效分为痊愈、显效、有效、无效4个等级，其中痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少率≥95%；显效：临床症状、体征均明显改善，70%≤证候积分减少率＜95%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少率＜70%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚至加重，证候积分减少率＜30%。根据尼莫地平算法计算，中医证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分[46, 48]。
6 远期效果评价
中药治疗儿童腺样体肥大的远期效果评价主要体现在治疗后随访期内腺样体肥大复发率、并发症发生率和腺样体切除率等。
6.1复发率
腺样体肥大复发原因一般为腺样体病理性增生，再次引起或加重主要症状[49]。评价复发率包括基于单项症状（鼻塞、打鼾、张口呼吸等）、中医证候积分、鼻咽部侧位X线片、生活质量评分等，现有研究一般于治疗结束后1～12个月对治疗有效患儿进行随访，如中医证候积分达到或超过治疗前者记为复发，并计算复发率[32, 50-51]。
6.2并发症/合并症发生率
腺样体肥大临床常可合并过敏性鼻炎、呼吸道感染等疾病，亦可并发出现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、分泌性中耳炎等疾病，故评价一定时间范围内并发症/合并症的发生率亦是当前远期效果的评价。王明晶等[50]研究采用评价治疗后6个月支气管炎、过敏性鼻炎、上呼吸道感染、中耳炎等疾病的发生率作为远期评价指标。
6.3 腺样体切除率
中医治疗儿童腺样体肥大可减小腺样体体积，改善患儿临床症状，使部分患儿避免行腺样体切除术[3]。1项药物治疗中度至重度腺样体肥大的随机、双盲、安慰剂平行对照试验方案，旨在评估药物治疗的长期效果，反映在治疗结束后随访期内的腺样体切除率[52]。
7 结语
随着人们生活方式、饮食结构的改变，腺样体肥大的发病率逐年上升，已成为儿科常见病、多发病。当前国内外腺样体肥大临床试验评价并无统一标准，通过对儿童腺样体肥大药物临床试验评价指标的提取、分析，其结局指标主要从临床症状、腺样体体积、生活质量、疾病疗效、中医证候和远期效果6个领域进行评估。在临床试验中，并没有最好的评估指标，应根据不同的试验目的合理地选择药物的评价终点指标。我国中医药事业发展迅速，中医药临床研究数量和质量都有了一定提升，但高质量的临床证据远不能满足需求。
疗效是中药发展的根本，而临床疗效评价是制约中药高质量发展的难点之一。传统的中药临床疗效评价主观因素较强，统一的科学评价标准难以形成。通过建立中医药临床评价核心指标集可为结局指标的选择提供合理参考，对于中药临床研究而言，结合中医药理论和体现其特色来选择结局指标及其测量工具更是研究者应该注意的关键[53]。整体观念、辨证论治理念始终贯穿于中医诊疗的各个方面，西医辨病与中医辨证相结合是现阶段中医证候研究行之有效的病证结合模式[54]，故基于病证结合模式开展证候基础和临床研究具有显著的优势。另外，患者报告结局指标因其更重视以患者为中心的治疗理念，聚焦于患者个体感受体验和生活质量改善情况[55-56]，这与传统中医的核心理念相符合，当前逐渐被广大中医临床研究者所注意，故筛选出腺样体肥大患者最关心的临床症状，并制定相关的临床指标，亦可成为未来中药治疗腺样体肥大临床试验的目标之一。
因此，在未来的中药治疗儿童腺样体肥大的临床试验中，是否可以在评价主观症状、客观体征、长期疗效等方面结合中医文化、中国国情，发挥中医人文关怀的特点，进一步完善中医证候指标的建设和验证，从多方法、多维度、多技术评价中药治疗儿童腺样体肥大的临床疗效，从而达到治疗腺样体肥大的目标，仍需要广大医学研究者继续探索和验证。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：周子楠，晋黎，刘虹，柳平，杨励铭．儿童腺样体肥大药物临床试验评价指标的研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2023, 36(11): 2883-2889.返回搜狐，查看更多
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