前言
ADC无疑是近几年最火的领域之一， 2022年全球销售规模超过70亿美元，2023年有望突破百亿美元大关，目前已经有15个ADC获批上市，在中国获批的有7个。
全球在研的ADC多达几百款，为了追求差异化和提高竞争力，开发的靶点也越来越多，包括热门靶点HER2、Trop-2、EGFR以及一些新兴靶点Nectin-4、EpCAM、B7-H4等。
制药巨头也纷纷加入布局ADC管线，国内也有很多药企开发ADC，包括通过自研、并购、或License in等模式布局ADC管线的传统药企，如恒瑞医药、科伦博泰和华东医药等，以及拥有自研类ADC技术平台的Biotech，如荣昌生物和环码生物等。
01
获批上市的ADC现状
ADC目前已经进化到第三代，抗体、细胞毒素、连接子以及抗体偶联技术都在得到不断地优化和完善。
截至目前，全球获批上市ADC有15个，在中国获批上市的产品有7个，其中荣昌生物的爱地希是首款获批的国产ADC，用于治疗胃癌和尿路上皮癌（图1）。
【获批上市的ADC具体情况可参见以下文章：2023年已上市ADC表现如何？】
获批的15款药物中有三款靶向HER2的ADC，第三代ADC产品Enhertu自获批以来所向披靡，不仅拿下了HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌适应症，也拿下了HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌等适应症，改变了对乳腺癌的治疗标准，在国内，Enhertu于2023年7月份获批成为首个HER2定向治疗HER2低转移性乳腺癌患者的药物。目前Enhertu正在向泛瘤种出发。
Enhertu的销售额节节攀升，威胁了第二代ADC Kadcyla的榜首的地位，2023年销售额有望超过Kadcyla。
图1. 获批上市的ADC
02
全球临床Ⅲ期在研的ADC
除了已获批ADC之外，临床在研的ADC多达几百个，涉及到的靶点也越来越多样化，不仅包括热门靶点HER2、Trop-2，还包括新兴靶点B7-H3、FRα、Nectin-4等。
全球有多款药物进入临床3期阶段，图2列举出部分临床3期在研的ADC。（注：Dato-DXd和SKB-264已经分别在FDA和NMPA申报上市，详见Dato-DXd申报上市，Trop2 ADC还有哪些可能性？）
图2. 部分在研的临床3期ADC
临床Ⅲ期代表性ADC
2.1 A166
A166是由科伦药业控股子公司科伦博泰利用OptiDC平台研发的HER2 ADC，通过稳定的蛋白酶可裂解缬氨酸瓜氨酸接头将具有抗 HER2 抗体位点特异性偶联到 Duo-5（抗微管剂）上，已证明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中的安全性和有效性。
2022年ASCO会议上科伦博泰公布了A166的一项1期试验结果（CTR20181301）：在4.8和6.0 mg/kg组所有患者的最佳ORR分别为73.91%和68.57%，mPFS分别为12.30个月和9.40个月。在以4.8mg / kg剂量水平治疗的23个患者中，一名患者具有持续7 +个月的确认和持续完全缓解[1]。
A166的新药上市申请于2023年5月11日获得CDE受理，用于治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
2.2 Patritumab deruxtecan
Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是由第一三共研发的全球首款HER3 ADC，目前正在探索乳腺癌和非小细胞肺癌等适应症。
HER3-DXd是由马来酰亚胺-GGFG接头将HER3胞外结构域的单克隆抗体patritumab（U3-1287）和细胞毒素拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan通过半胱氨酸定点偶联方式偶联而得，DAR值为8（图3）。
图3. HER3-DXd的结构
2023年ASCO大会的口头报告中，第一三共进一步公布了HER3-Dxd治疗HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）患者的2期研究的Part A结果：整体人群的总缓解率（ORR）为35%，临床获益率（CBR）为48%，中位缓解持续时间（DOR）为10.0个月，6个月PFS率为60%（图4）[2]。
图4. Part A的临床结果
2023WCLC大会上第一三共公布了HER3-DXd治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的关键性2期研究HERTHENA-Lung01的主要结果：经盲法独立中心评价（BICR）评估，在225例EGFR突变NSCLC患者中，使用HER3-DXd（5.6mg/kg）观察到确认的ORR为29.8%，其中1例完全缓解（CR），66例部分缓解（PR）和99例稳定疾病（SD）。DOR为 6.4 个月，疾病控制率（DCR）为 73.8%。截至2023年5月18日，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为11.9个月（图5）[3]。
图5. HER3-DXd的HERTHENA-Lung01试验主要结果
2023年10月，默沙东以220亿美元总价将包含HER3-Dxd在内的三款ADC收入囊中，如此大手笔的购买表示默沙东是非常看好这款药物的。
2.3 Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd, DS-1062)
Dato-DXd是由阿斯利康/第一三共共同研发的靶向Trop-2 ADC，通过基于四肽的接头将重组人源化抗Trop-2 IgG1抗体与拓扑异构酶I抑制剂（DXd）偶联而成，用于在datopotamab的链间二硫键上减少半胱氨酸残基。基于四肽的接头可在溶酶体酶（如组织蛋白酶）进行蛋白水解处理后释放DXd。平均而言，一个抗体分子的药物接头的目标数量为 4（图6）[4]。
图6. Dato-DXd的结构
不同于首款获批的Trop-2 ADCTrodelvy用于治疗乳腺癌，阿斯利康/第一三共计划将晚期非小细胞肺癌作为Dato-DXd的首发适应症，将Dato-DXd转变为NSCLC治疗化疗的潜在替代品。
2023年ASCO年会上，阿斯利康和第一三共公布了Dato-DXd治疗晚期NSCLC一项（TROPION-Lung02）研究结果：Dato-DXd联合帕博利珠单抗或Dato-DXd联合帕博利珠单抗+铂类化疗在晚期NSCLC总人群中ORR分别为38%和49%， DCR分别为84%和87%，PFS分别为8.3个月和7.3个月；在一线治疗人群中，Dato-DXd联合帕博利珠单抗或Dato-DXd联合帕博利珠单抗+铂类化疗的ORR分别为50%和57%，DCR均为91%，中位DOR均尚未达到，进一步证实了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期NSCLC患者中的显著疗效和良好安全性[5]。
不过Dato-DXd目前也遇到了安全性问题，TROPION-Lung01试验结果虽然达到临床主要终点，但是出现了严重的安全性问题，不仅发现间质性肺炎，还有患者因为药物的不良反应而身亡的5级不良事件，此消息给阿斯利康和第一三共都带来重击，当天股票分别大跌8%和15%。可见人们纷纷担心Dato-DXd能否真的解决NSCLC患者的治疗问题。随着Dato-DXd的上市申请获FDA受理，相信阿斯利康和第一三共的股价会再次回升。
目前Dato-DXd在临床上开展多项试验，包括在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌和尿路上皮癌等疾病领域的探索。
03
全球临床Ⅱ期在研的ADC
全球在研的临床2期ADC也有很多，适应症和靶点类型更加多样化（图7）。
图7. 部分临床2期在研的ADC
临床Ⅱ期代表性ADC
3.1 DB-1305
DB-1305是由映恩生物基于其专有的Duality免疫毒素抗体偶联物（DITAC）平台研发的Trop-2 ADC，通过酶促切割的四肽接头将Trop-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成。
DB-1305于2022年6月开展一项开放标签、多中心、多剂量、1/2a 期研究 （NCT05438329），包括预处理晚期实体瘤患者的剂量递增 1 期和剂量扩展 2a 期，截至 2022 年 12 月 19 日，已有 20 名患者参加了剂量递增部分[6]。
目前，映恩生物与BioNTech共同开发、生产和商业化DB-1305，这是继2023年4月BioNTech花费16.7亿美元引进映恩生物两款ADC后第三个双方将共同推进的产品。
3.2 MW2821
9MW2821是由迈威生物研发的靶向Nectin-4的ADC，于2021年10月在国内获批临床，适应症包含尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等多个实体瘤。
9MW2821是通过基于链间二硫化物药物偶联技术将人源化抗体与细胞毒性部分单甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联而得（图8）[7]。
图8. 9MW2821的结构与作用机制
9MW2821 ADC正在晚期实体瘤患者的1/2期临床试验（NCT05216965和NCT05773937）中进行研究，旨在评价静脉给药9MW2821的安全性、耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤活性和免疫原性。
04
全球临床1期在研的ADC
全球进入临床1期ADC更多，图9列出了部分临床1期在研的ADC。
图9. 部分临床1期在研的ADC
临床Ⅰ期代表性ADC
4.1 Mirzotamab clezutoclax(ABBV-155)
Mirzotamab clezutoclax（ABBV-155；Mirzo-C）是由艾伯维研发的靶向B7-H3的ADC，具有三种成分：抗B7-H3单克隆抗体、增溶接头和BCL-XL抑制剂有效载荷。通过BCL-XL的特异性靶向，在临床前模型中观察到与其他抗癌药物的协同作用。
2023年ASCO会议上，艾伯维公布了ABBV-155的1期开放标签研究（NCT03595059）结果，评价ABBV-155与紫杉烷类药物联合使用时疗效。
截至 2022 年 11 月 18 日，共招募了 78 名患者（小细胞肺癌 n=14；非小细胞肺癌 n=36；乳腺癌 n=28）。
疗效方面，SCLC队列已确认的客观缓解率（cORR）为0%，PR为0%，NSCLC队列cORR为11%，PR为36%，乳腺癌队列cORR为18%，PR为36%，总体而言，ABBV-155单药或与紫杉醇联用具有良好的耐受性（图10）[8]。
图10. ABBV-155的临床结果
4.2 SGN-B6A
SGN-B6A是由Seagen研发（现被辉瑞收购）的靶向整合素β-6（ITGB6）的ADC，以提供经过临床验证的有效载荷单甲基奥利他汀E（MMAE）到癌细胞。SGN-B6A的抗体成分对整合素β-6具有特异性，不结合其他α-v家族成员。SGN-B6A通过MMAE介导的细胞毒性、旁观者效应和免疫原性细胞引发抗肿瘤活性（图11）[9]。
图11. SGN-B6A结构与选择性
2023年ASCO会议上，Antoine等人公布了SGN-B6A的一项1期临床试验结果（NCT04389632）。截至2022年12月14日，148名患者接受了SGN-B6A治疗，A部分88名患者和B部分60名患者，A部分的注册已完成。SGN-B6A显示出可控的安全性，并在大量预处理人群中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性和剂量递增的反应持久性（图12）。NSCLC、食管鳞状细胞癌（ESCC）和HNSCC的B部分剂量扩展队列正在进行中[10]。
图12. SGN-B6A的临床1期试验结果
写在最后
目前已成功开发出多种ADC疗法，使数以万计的癌症患者受益，截至目前，全球获批上市ADC有15个，其中在中国获批上市的产品有7个。上市的ADC以及多种 ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注。
除此之外，全球在研的ADC多达几百种，涉及HER2、Trop-2、B7-H3、c-Met和EGFR等。
本文总结了部分临床在研的ADC并简要介绍了其中典型的一些化合物，相信不久的将来会有更多的ADC获批上市。
References
1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1037
2.ASCO Highlights 2023, DAIICHI SANKYO CO., LTD.
3.https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202309/20230910_E3.pdf
4.Daisuke Okajima et.al, Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody–drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells, Mol Cancer Ther 2021;20:2329–40
5.ASCO-IR-deck-June-2023.pdf (astrazeneca.com)
6.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT248/725347/Abstract-CT248-First-in-human-trial-of-DB1305-in
7.Preclinical Evaluation of 9MW2821, a Site-Specific Monomethyl Auristatin E-based Antibody-Drug Conjugate for treatment of Nectin-4- expressing Cancers
8.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3027
9.SGN-B6A: A New Vedotin Antibody-Drug Conjugate Directed to Integrin Beta-6 for Multiple Carcinoma Indication
10.SGN-B6A, an integrin beta-6 (ITGB6)-targeted antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumors: Updated results from a phase 1 study (SGNB6A-001).
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