梦与醒之间的药物魅影

　　梦与醒之间的药物魅影

　　在2002年阿富汗发生的“塔纳克农场事故”中，美军轰炸机误袭了一批加拿大士兵，造成4人死亡，8人受伤的惨剧。在事后的听证会上，美军飞行员作证称，他们被命令服用安非他明以保持清醒，正是药物的副作用让他们精神恍惚，做出了错误的判断，导致行动失误

　　文 | 冯志华

　　不知从什么时候开始，大梦方初醒、世上已千年的悠然场景已悄然远去。

如今，惺忪的睡眼、不雅的哈欠、地铁里的回笼觉甚至抑郁失眠，却常常为我们耳闻目睹甚至亲身体验。占据了我们三分之一人生时光的睡眠，在不断加速的生活节奏的推动下，渐渐由正常的自然生理现象转换为让人头疼不已的难题。

　　人们很早就知道，光线的有无及强弱可以影响到睡眠和清醒的程度。比如明快的夏天早晨让人感觉清醒，而阴冷的冬天则使人昏昏欲睡。另外有研究证据表明，相对于暗淡的光线，处于明亮环境下的人们，反应更灵敏，工作更有效率。时至今日，甚至利用光线渐变来起到唤醒作用的光闹钟都已问世。但这些现象背后的机制依然不太清楚。如今，科学家发现，这可能取决于眼部的一小群细胞。

　　睡眠也要有“光”

　　2008年8月17日，《自然·神经科学》在线版发表了英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院眼科学实验室罗素·G·福斯特（Russell G Foster）研究小组的实验结果。他们发现了小鼠眼部一小群神经感光细胞，可以根据周围环境的敏感度来控制睡眠深度。

　　这项实验是在经遗传改造——缺乏光敏性视网膜神经节细胞——的小鼠身上进行的。众所周知，老鼠是一种昼伏夜出的动物，它们对光线的反应与人类刚好相反。在黑暗中警醒而活跃，但在光线充足的地方却昏昏欲睡。研究者在黑暗环境下，对改造小鼠和正常对照小鼠进行了4个小时的录像检测，并实时测量它们的肌肉和脑部活动，而后将鼠笼的灯光打开一个小时，仅仅15~20分钟以后，后者便渐入梦乡，但前者依然清醒如常。

　　在进一步的研究中，科学家还发现，脑部的两个促睡中枢直接受这些细胞调控，继而开始或结束睡眠。对此福斯特表示，（这意味着）我们已经发现了一种调节睡眠与清醒的新途径。目前科学家还不能肯定这一效应在人体内同样存在，但根据目前的一些研究证据，老鼠与人对光的反应虽迥然不同，但利用光的强弱来唤醒和催眠，却有异曲同工之处。为此他们期望能够以此为靶点，研发出模仿光线的药物，通过“开关”的方式来控制睡眠。

　　用什么催人入眠

　　光调控机制的发现是科学家探索睡眠奥秘之路上的一个标志性成果，但从科学发现到真正的临床应用，仍有很长的路要走。

　　在这个世界，每天晚上辗转反侧久久不能入眠的人高达4亿，他们中的很多人在从一只羊数到一群羊的过程中迎来了每天的日出，对这些人来说，安眠药才是立竿见影的解决之道。

　　安眠药从史前的酒类、古罗马的鸦片，到18世纪的巴比妥酸盐，再到如今的林林总总，已走过了数千年的历史，家族成员更是多达2000余种。但旧有的安眠药诚如美国约翰霍普金斯大学医学院睡眠紊乱中心副主任大卫·纽鲍尔（David Neubauer）所言，其中大多数都属于成瘾性药物，有可能对人体造成致命的危害。

　　上世纪70年代苯二氮类药物的问世，是安眠药领域研发的重要突破。它在良好药效的基础上，安全性有了大幅提高。此后非巴比妥酸盐类安眠药新品迭出。2005年获得美国食品与药品监督管理局批准上市的新型安眠药Rozerem尤为让人关注。这种安眠药几乎不存在被滥用的危险。临床试验表明，在Rozerem帮助下，短暂性失眠患者通常能较好地克服新环境下的“初夜效应”，缩短入睡时间，而且第二天白天不会出现用药之后的“后遗效应”，也不会对药物产生依赖性。

　　关于安眠药，研究者的最新目标是是开发出一种能促进慢波睡眠，即最深层睡眠的药物。理论上，这类药物可以让人拥有一个精神抖擞的早晨。

　　需要注意的是，尽管安眠药发展的一个重要标志是其安全性的不断提高，但对于使用者而言，谨遵医嘱依然是恒久不变的明智选择。

　　战场不眠夜

　　毫无疑问，睡眠对于每个人都必不可少，但在某些特殊情况下，我们需要抛开生物节律的束缚，长时间的保持清醒状态。头悬梁、锥刺股固然可行，但过于触目惊心，这时人们就不得不借助一些促清醒药物的帮助。

　　其实早在石器时代，那时的人们就懂得利用植物中的咖啡因成分来帮助自己远离困倦，但应对一些极端场合时——如战场上的士兵需要连续数十个小时保持清醒的头脑和正常的判断能力，只有强效促清醒药物才能胜任。

　　大约70年前，科学家合成的第一种促清醒药物右旋安非他明（dexedrine），早在二次大战时便付诸实用。但到了上世纪60年代，这种药物的副作用日益凸显，比如服用者需要不断增加剂量来维持药效而且容易上瘾，而停止用药的人往往会遭遇不期而至的失眠和暴力倾向。尽管如此，这种药物仍在一些国家国防部的药物名单之上。

　　在2002年阿富汗发生的“塔纳克农场事故”中，美军轰炸机误袭了一批加拿大士兵，造成4人死亡、8人受伤的惨剧。在事后的听证会上，美军飞行员作证称，他们被命令服用安非他明以保持清醒，正是药物的副作用让他们精神恍惚，做出了错误的判断，导致行动失误。

　　21世纪的战争对促清醒药的要求愈加严苛，安全强效是起码要求，另外还不能影响士兵处理复杂问题时随机应变的能力。上世纪70年代末法国科学家发现的药物莫达非尼(modafinil)似乎能“完美”地满足这一要求。

　　起初这种药物只用于治疗嗜睡症病人，但随后的实验表明，莫达非尼能够赋予服用者连续40小时的清醒时间，在此之后，他们还可以在夜里正常入睡，而不像服用右旋安非他明那样需要吃安眠药。等睡醒后再服用莫达非尼，他们就又可以保持清醒40小时。

　　1991年，参加第一次海湾战争的法国外籍军团士兵成了莫达非尼的第一批使用者。2003年美国空军也同意允许部分飞行员使用莫达非尼。目前莫达非尼的替代药品也在研发当中，阿立新(orexin)和谷氨酸受体调控剂是其中有希望的候选药物。

　　抛开这些药物带来的副作用不谈，一些更深层次的担心让很多科学家忧心忡忡：长期的睡眠剥夺带来的危害决不可小视。正如英国伦敦圣托马斯医院的睡眠问题中心主任阿德里安·威廉斯博士所说：“哪怕每天只少睡一小时，睡眠不足也会对新陈代谢产生影响，例如葡萄糖耐量会受损。在更好地了解此类问题之前，我们不应该考虑如何减少睡眠。”

　　那些一石二鸟的睡眠药物

　　正如医学与社会因素共同导致了睡眠问题一样，睡眠障碍也不仅仅是睡眠问题中的唯一元素。研究发现睡眠存在障碍与很多疾病有着难以撇清的联系。有时候通过改善睡眠状况，可连带对另一种疾病的治疗起到一石二鸟的功效。

　　亨廷顿舞蹈症是一种遗传性的神经退行性疾病，患者往往表现出认知障碍并伴有舞蹈样动作。不久前，英国剑桥大学的科学家在《神经科学》杂志上报道称，他们在亨廷顿症模型动物中发现，给予这些患病动物以镇静药物，恢复它们的规律睡眠后，可以显著提高动物的机敏性和学习能力。

　　另外现代社会高发的心血管疾病也是一个典型的例子。近日《内科学文献》载文报道了日本科学家对1255名年龄介于30至97岁的受试者进行的调查结果。受试者均患有高血压。统计发现，以7.5小时为界，睡眠时间小于这个数字的人群，心脏病和中风发生的概率要比大于这个数字的人群的风险高27%。研究还发现那些血压会在夜间升高的老人，如果睡眠不足则危险更大，这两种因素共同作用更易诱发心脏病。

　　一直以来，人们在生物节律的调控下日出而作，日落而息。现代社会的飞速发展似乎让这样的平衡有倾倒的危险，但愿药物能让摇摆于睡眠与清醒之间的我们重新回到稳态。■