1856年9月2日，北王韦昌辉奉天王诏，杀东王杨秀清。洪秀全是拜上帝会的创立人，也是太平天国的最高领导者。而杨秀清不仅从金田起义后，一直掌握着太平天国的军、政大权，而且利用代天父传言的特殊地位，分享了洪秀全在宗教上的最高发言权。

定都天京之后，一方面由于洪秀全日益讲求帝仪制和沉溺于宗教迷信，潜居深宫，疏于朝政，使东王杨秀清原权力超过自己；另一方面，杨秀清居功自傲，大权独揽，挟制洪秀全，欺压同僚，树立自己的权势。洪秀全事实上已成为傀儡。因此，太平天国无论在宗教上，还是政治上、军事上，一个名义上的领袖之餐，还有一个事实上的领袖。这种矛盾，在创业初期，被全国对敌以求生存的共同愿望所掩盖着。1856年上半年，太平军西征取得辉煌胜利：接连攻破江北、江南大营，天京外围的威胁已被解除。杨秀清被胜利冲昏了头脑，权力欲恶性膨胀，急于废洪自立。8月22日，杨秀清以代天父传言的方式，召洪秀全到东王府，逼洪秀全封自己为“万岁”，使领导集团内部矛盾激化。洪秀全随即密诏在江西的韦昌辉、在湖北的石达开和镇江的秦日纲等速回。9月1日，韦昌辉带精兵3000赶回天京，在先已回京的秦日纲配合下，包围东王府。秦带随从杀死杨秀清及其家属部众。4日，韦昌辉诱杀在天京的东王部下各级文武及其家属5000人。东王部属余众奋起反抗，双方展开血战，历时两个月。双方被杀者二三万人，太平天国金田起义以来的许多中上层干部死于这场自相惨杀的内乱之中。9月中旬石达开自武昌赶回天京，对韦昌辉的滥杀无辜表示不满。韦昌辉又起杀心，要杀害石达开。达开连夜逃出天京。韦昌辉将其留京家室全部杀死，并派秦日纲率兵追杀达开。达开至安庆，召集部众4万，起兵讨韦，并上书洪秀全，要韦昌辉首级，否则班师回京以清君侧。韦昌辉则围攻天王。洪秀全和朝内大将士认清了韦昌辉的真面目，诛韦昌辉。秦日纲领兵在外，洪秀全派兵押回处斩。长达两个多月的天京变乱(又称杨韦事变)才告平息。11月，天京军民石达开回朝佐政。天王赐他爵号(达开廉让未受)。石达开尽力扭转危局，但遭天王猜嫉。次年，达开被迫率部出走，离开了天京。天京事变这场领导集团内部的斗争，造成了严重的后果，使太平天国由盛到衰。