聚焦“药物危机”：中国儿童药物临床试验缺乏

　　监测表明，中国儿童药物不良反应率是成人的2倍，新生儿更是达到4倍，中国每年死于不良用药者的1/3都是儿童

　　中国儿童约占总人口数的20%，但属于他们的药物只占总药品数的2%。

　　在“无药可用”的现实下，特别是Ⅱ型糖尿病、抑郁症等疾病在儿童中的发病率日趋走高的背景下，儿童不得不将针对成人的药物，缩减药量加以服用。

　　医学证据显示，儿童和成年人对药物的反应差异很大，一种对成年人有效的药物也许并不适用于儿童，同样的差别甚至存在于不同年龄、体重和身体状况的儿童之间。

　　由于这些药物的依据来自成人药物的临床试验，而儿童与药物代谢、解毒功能密切相关的脏器，如肝、肾等都在生长发育中，跟成人有较大差异，故很可能发生药物不良反应。

　　监测表明，中国儿童药物不良反应率是成人的2倍，新生儿更是达到4倍，中国每年死于不良用药者的1/3都是儿童。

　　换言之，这些药物不良反应在成人临床试验中无法预知、后果难料。惨痛的教训包括沙利度胺致“海豹肢畸形”婴儿、氯霉素致“灰婴综合征”等，其他诸如扑尔敏易致儿童烦躁、新霉素滴耳剂可致婴儿听力受损、滴鼻净可引发小儿中毒等，也都让家庭和社会付出难以计量的代价。

　　除“无药可用”外，“用药不当”也正不断暴露弊端——“三素一汤”(抗生素、激素、维生素和输液)滥用导致的药源性疾病正不断夺走儿童的健康。

　　显然，中国儿童正面临一场“药物危机”。

　　对此，中国儿童卫生保健疾病防治指导中心主任、世界卫生组织(WHO)儿童卫生合作中心主任戴耀华告诉《瞭望》新闻周刊：“中国儿童药物的现状需要尽快改观，政府、企业、公众应当携手，为儿童量身定制药物。”

　　药物短缺

　　据戴耀华介绍，在目前3000多种药物中，儿童药物大致有60种，但即便是这60种药物，也存在剂型单一、品种单调的问题。

　　在她看来，儿童药物的剂型应该是比较好服用的，比如冲剂、口服液，但这3000多种药物中，很多是片剂，甚至是胶囊，且不说它的有效性、副作用，单单服用，对3岁以下婴幼儿就是个难题。“药片还好分，胶囊怎么分？胶囊本身就不宜分割，它就是希望吃进去对胃肠道刺激小一点，那现在只能是把胶囊药物打开、分好，再买胶囊壳来装，这很麻烦。”

　　此外，成人药物往往药片比较大，儿童不易吞服，或者未加矫味品，味道比较苦，儿童很难接受。

　　另从儿童药物品种来看，止咳、健胃、助消化等常规药居多，心脏病、肝病、肾病等的儿童药物还比较缺乏。

　　“据我了解，一些企业不是不愿意研发儿童药物，审批程序复杂的确很让他们烦恼。”戴耀华表示。

　　她举例说，儿童拉肚子脱水很常见，特别是病毒性秋季腹泻，没有特效药，目前多采用输液治疗。但早在2004年，WHO和联合国儿童基金会就发表过联合声明，推荐一种用于治疗腹泻的新型低渗透性口服补液盐(ORS)和补锌剂，认为ORS加锌可以缩短病程、减轻病情。“有企业告诉我他们打算将ORS和锌混合，制成一种新药，我说这是大好事呀，什么时候能上市？他们说预计审批要花3年。我就不明白了，ORS没问题，锌也没问题，把它们混合起来怎么就需要用3年的时间来审批？这个药的需求量那么大，最关键的是，患儿有这个药就不用去输液了，这不是能大大减少过度输液的危害吗？”

　　专注儿童用药的康芝药业，其主打产品瑞芝清(尼美舒利颗粒)虽在近期遭遇质疑，但这家2007年成立、现称“在儿童用药领域的研发及生产能力已处于国内领先地位”的企业，其对儿童药物研发的体会仍需引起重视。

　　2010年3月，一份名为《海南康芝药业股份有限公司创业板首发招股说明书(申报稿)》的文章写道：“儿童药研发生产存在以下三个方面的困难：一是新产品开发投入较大、周期较长。儿童药品的研究开发需要高额投入，且开发周期较长。二是药物评价难度大。药物上市要经过人体试验，但依据国际伦理准则，不是所有的药品都可以在儿童身上做试验。三是生产销售风险大。一方面儿童药对安全要求特别高；而另一方面，儿童用药市场本来应该是一个大市场，但是由于传统习惯的局限，使成人药品挤占了儿童用药市场，如果没有专门的销售渠道，通常的药品生产企业无法取得很好的市场效益。”

　　尽管如此，戴耀华仍强调研发儿童药物的重要性：“如果不开发儿童药物，特别是缺乏儿童的临床试验，那就相当于让所有儿童去做试验，去验证药物，这个风险不是更大吗？”

　　北京大学第一医院的儿科教授王丽曾主导中国首个儿童药物临床研究，是中国儿童药物领域的权威专家之一。她在2009年《儿科药学杂志》刊发的《高度关注儿童用药的安全性》一文中称：“近年我院儿童(1天～18岁)ADR(即药物不良反应——记者注)发生率为10.7%；抗感染药占52%，中枢神经药占20.8%，抗肿瘤药占6.49%；皮肤损害占64%，全身性损害占11.5%，表现为过敏性休克、发热、呼吸困难、短时意识丧失等；静脉给药占49.9%，口服给药占42.1%。”

　　“大家总说儿童药物的临床试验有伦理上的制约、不容易招募志愿者等，但我们还是要多想办法。”戴耀华说。

　　据她介绍，她曾参与做过儿童生长激素类药物的临床试验，“当时也要招募志愿者，但整个过程下来，我觉得家长还是比较配合，当然你不能搞一些毒性大的，那是缺德，但就是我刚说的ORS加锌这种，我认为试验已经做得很多了，大家也相当有把握了，都知道不会有什么问题，只是需要临床验证而已，我觉得招募志愿者应该不算很难。”

　　不当用药

　　戴耀华说，“大家一提起肿瘤的化疗都很害怕，其实化学药品也是一种化学的治疗，也是不能随意使用的，但现在，包括过度输液、抗生素滥用等在内的用药不当问题，大家还不是太重视。”

　　2006年，一项对158家三甲医院的调查显示，抗生素使用率72.23%，围手术期一类切口预防用药达97%，输液比国外多3倍。

　　戴耀华说：“有些病比如感冒、发烧，本来没什么危险，但输液反应却可能危及生命，所以国外往往把静脉输液当作一件很谨慎的事，不是随便就能输液的。你再看中国国内，吊水输液简直司空见惯。所以我有时候觉得老百姓的血管也挺厉害，什么都能往里装。而且这还不单是医生诚信的问题，有时候就是医生的理念的问题。”

　　她解释说，比如，感冒是病毒性的，用抗生素没效果，但有的医生他自己感冒了，也会去用抗生素、会去输液，医生自己的脑子里也认为抗生素、输液有效，但这是没有科学依据的。“医生都没有这个信念，家长大概更会迷信输液、抗生素，于是再向医生提要求，过度输液、滥用抗生素的问题自然愈演愈烈。”

　　戴耀华曾去农村乡镇卫生院做“儿童疾病综合管理”的培训。她的经验是，现在医患关系比较紧张，即便已经确定是病毒性感染，但一些医生没有把握，也会采取防卫性用药、预防性用药的策略，给患儿开抗生素。“我们就得教他用数呼吸次数的办法去判断到底是不是肺炎，如果在30左右就能把握不是肺炎，那就不要开抗生素，如果医生还是担心，我们就教他在医嘱里写明，现在认为是咳嗽、感冒，没有肺炎，但如果孩子出现呼吸急促、不好好吃东西、老想睡觉等症状，请马上回来复诊，这样一来，即便举证责任倒置也可以减轻医生的责任。”

　　戴耀华说，他们做这个培训不久，就有乡镇卫生院的院长跟她讲医院的收入降低了，因为没有过度用药了。“但这对老百姓确实是有利的呀，我常常想，这些问题要是都能真正解决了，儿童看病难、看病贵的矛盾也就不存在了。”

　　说起用药不当，戴耀华说，有些孩子一拉肚子、一咳嗽、一感冒，医生马上就上三代头孢，“这在国外是不可能的。澳大利亚的医生跟我说，他们那里明确规定什么药由什么级别的医生开，各级别医生都有相应的处方限制权，比如三代头孢不是主任医师那是不能开的。我们这里的情况则是，只要有药，住院医、乡镇医生都有处方权。”

　　王丽在前述文章中写道：“目前儿童感冒药应用是过度的。感冒可以自愈，市场上品牌感冒药(如新康泰克等)都只是缓解症状。国外医生是不轻易给病人开感冒药的，休息多喝水就是治疗。”

　　国际公认，滥用激素是股骨头坏死的头号杀手，但在一些基层医院，激素滥用的情况仍比较严重，这很可能导致儿童发育迟缓、骨质疏松、免疫功能下降等。

　　此外，中国儿童过量服用维生素引起的药物不良反应也需要警惕。如维生素A过量可致厌食、呕吐等，维生素D过量可引起腹泻、肾脏损害等，维生素C过量可引起腹痛、腹泻等。

　　“药物危机”背后

　　“无药可用”、“用药不当”的背后，隐藏着儿童药物临床试验缺乏这一棘手难题。

　　为避免儿童参与临床试验的风险，在涉及儿童药物临床试验时，医学伦理规范性文件一般会要求儿童临床试验必须获得儿童受试者法定监护人签署的知情同意书等。但从全球来看，肯让孩子去做“小白鼠”的家长凤毛麟角。

　　这又带来新的风险——缺少儿童群体的临床试验，很难真正获得安全有效的儿童药物。

　　这个矛盾正在引起各国政府的重视。

　　资料显示，美国自1994年要求所有新药申请说明书必须提供儿童用药信息后，1998年制定“儿科优先”目录，将每年处方量较大的药物列入目录并规定必须在其说明书中增加儿童用药信息。为鼓励制药公司进行儿科临床试验，美国确定对药品说明书提供儿科用药信息的产品给予6个月的专利延长期。

　　2007年，欧盟实施新的《儿科药品管理规章》，其核心内容之一就是在法律框架内引入药品“儿科研究计划”(PIP)，确保用于儿童的药品研究工作成为药品研发不可缺少的组成部分，并将其整合至成人药品研发计划中。此外，其还规定自2008年7月26日起，申请新药必须提交PIP，自2009年1月26日起，申请新适应症也必须提交PIP。

　　日本厚生省医药安全局于2000年12月颁布《儿童药品临床试验指南》，并实行延长药品复审年限的政策以鼓励制药企业从事儿童药物临床试验。

　　中国的儿科药理基地建设始于上世纪80年代。据国家食品药品监督管理局发布的公告，截至2009年7月14日，获得药物临床试验资格认定的儿科专业增加到46个，但仍仅占获得资格认定专业数的2.4%。同时，各专业的数量分布也不平衡：中医儿科16个，小儿呼吸专业9个，小儿肾病、内分泌、神经病学、感染专业各3个，小儿消化、心脏病专业各2个，小儿血液病、皮肤、肿瘤、遗传代谢、普通外科专业各1个。

　　此种情况显然难以满足儿童药物临床试验的需要。(张冉燃)(本文得到《儿科药学杂志》梁颖文先生的帮助) (来源：《瞭望》新闻周刊)

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