吴一龙 寻找肺癌的弱点

　　如何防止肺癌？吴一龙说：“要保护肺部，少去、不去空气污染重、烟雾缭绕的地方。另外，很重要的一点是，不要吸烟”

　　本刊记者 李珊珊 实习记者 梁爽

　　发自广州

　　手术刀的困境

　　“去，把那块肝拿来。”这是吴一龙对医生这个行当最初的印象。当时，他刚从医学院毕业，主任经常让这个新人去研究病人的死因。“经常是大半夜一个人去取样，当时会觉得有点恐怖，不过，增长了许多知识。”坐在窗边一个有阳光的座位上，吴一龙回忆起自己年轻时候。

　　1972年的中学毕业生，下过乡，参加的是1978年的高考，进了医科大学。那是个思维很活跃的年代，医学院的同学也会创办刊物，讨论：为什么要行医，应该如何行医？吴一龙是其中的活跃分子。

　　毕业时，他的成绩位居年级前十，可以随便挑选医院，他选了中山医科大学的肿瘤医院，当癌症医生。

　　肿瘤医院不是个容易让人产生成就感的地方。哥伦比亚大学的癌症肿瘤学家穆吉克博士在他的书中曾提到：“对于每一个新进入癌症病区的医生，这里会赶走他过去所有让人身心俱疲的记忆，因为跟这里的现实相比，过去记忆都变成了幼儿园里的小儿科游戏。”刚进入肿瘤医院时， “整天见到死人，又没有好方法”，但这种气氛对他的锐气损伤却不大，最终，在所有癌症中，他选了凶险至极的肺癌作为自己的主攻方向，“因为肺癌最具挑战性，那是种重要的疾病，尤其对于中国”。

　　在癌症中，肺癌的发病率和死亡人数几乎都名列前茅。在美国，肺癌的死亡人数已经超过了其他常见恶性肿瘤死亡的总和。而根据2006年的一份数据，在北京，每4个死于癌症的患者中，就有一名是肺癌。前些日子网上那封“癌症晚期患者家属给俞正声书记的公开信”中的癌症病人，患的就是左肺上叶腺癌。

　　对中国将来的肺癌发病率，2008年，哈佛大学公共卫生学院在《柳叶刀》杂志上发表的一份评估报告说：考虑到这个国家一半以上的男性吸烟的现实，以及市内煤炭燃烧的情况，从2003年到2033年的30年间，中国因慢性梗阻性肺病和肺癌死亡的人数可能会有8300百万，其中，因肺癌致死人数为1800百万。而这个结果并没有考虑到如今正在变成热门话题的城市大气污染数据。

　　最初,面对肺癌，吴一龙的主要武器是手术，“开始是不相信内科”——这也是人类面对肺癌时的第一个方法，从只切除肿瘤病灶到肺叶乃至全肺全部切除的“标准切除”。1959年，还有人提出过更彻底、干净的“扩大性切除”，把全肺和肺周边的静脉、动脉，所有“肺癌局部侵犯结构”一并切除。

　　后来他发现，应对癌症，手术刀远远不够，“即使一把刀出神入化，像‘小李飞刀’一样也无法控制病程的进展”，他开始求助于其他方法，比如，药物。

　　然而，对癌症而言，在1990年代之前，除传统的手术、放疗、化疗之外，有效的药物十分罕见，即使对上述三板斧，我们的了解也还远远不够。吴回忆起那时对他触动最大的一篇论文，“那篇文章没有做什么试验，只是统计分析了所有能找到的数据，但最后的结论还是令人大吃一惊”：“对一个偏早期的癌症病人，做完手术之后，再进行放疗事实上使死亡率提高了。”

　　这个完全颠覆性的结论吸引了他。他拿文章去请教国内活跃在癌症治疗领域的统计学专家，却发现“没一个人能看懂”。本来为了让手术更有保障而追加的放疗，事实上却削弱了手术的作用，这结果又确确实实令人震惊，“我们原来习以为常的方法，不一定是对的。”

　　新药

　　那么,什么方法是对的？2003年遇到的一个病人让，吴一龙看到了一点点曙光。

　　那个59岁的病人L，男性，肺癌晚期，肿瘤已经开始了脑转移，权威文献上说，L大约还可以再活3-4个月。

　　病人让医生推荐些更好的方法，医生告诉他，办法还有一个，但效果如何，却仍是未知。那是一种新药，在美国只通过了二期临床试验，换句话讲，只能证明此药无害，尚不足以证明它有效。就像站在一个魔术舞台上，L的面前有3扇门：服用新药，若奇迹发生，他可获得超过半年的生命，若奇迹不发生，连原有的半年都输掉；维持现状，他最多可以活半年，带着倒计时的滴答，不再有期待；再则，他可以去找那些号称包治百病的“老中医”，让自己去撞大运……

　　L选择了试服新药。签署了几张药厂寄来的文件，他获得了免费供药，又经过一些波折，药物通过海关寄到他手上。

　　两年后，L死于一种突发的脑血管疾病，并非癌症。

　　新药叫易瑞沙，那是最近很时髦的“靶点药物”中的一种。易瑞沙所针对的是一种表皮生长因子受体（EGFR）——这个受体的基因位于人类7号染色体的短臂上，当这个基因发生突变，正常细胞就会变成癌细胞。易瑞沙的主要功能就是，钻入细胞内部，阻止发生突变的EGFR基因，让癌细胞不再复制。

　　这是个不错的点子，不过，这种药在欧美临床试验上的表现却没有在L身上的表现好。就在L去世后，2005年，易瑞沙被FDA判定为有效率比安慰剂好不了多少，“只允许用于服药有效的癌症患者，不推荐用于新患者。”

　　吴一龙觉得这个结果太草率。他和来自亚洲各地的同行们发现，易瑞沙在东亚人群中的效果要远好于欧美人群。

　　2006年开始，吴一龙和香港的莫树锦以及来自日本、泰国等地的几位医生牵头的“易瑞沙泛亚洲研究计划”开始了。他们找了1217位不吸烟的肺腺癌晚期病人，分成两组，一组服用易瑞沙，另一组进行传统化疗。一年后，服用易瑞沙组的存活率有24.9%，而进行化疗的对照组，存活率只有6.7%。参与过这个试验的杨衿记医生告诉记者，服用易瑞沙组患者中，癌细胞被完全控制，几乎不再增殖的“疾病无进展期”大约9个半月，而这类肺癌晚期患者过去的存活时间大约只有半年。

　　2009年，临床试验的结果发表在了《新英格兰医学杂志》上，其中，还解释了这个现象出现的原因——西方人中大约10%左右的肺癌患者的EGFR发生了突变，而在亚洲患者中，突变的出现几率达到了30%，在非吸烟的女性患者中，这个几率可能达到70%。对这些发生突变的病人，易瑞沙很有效。

　　那是第一次，由中国作者主导的医学临床试验的结果发表在顶尖的医学杂志上。不过，那项发现最大的意义，正如《医学发现》中的评价：“这是对非小细胞肺癌展开个性化治疗的一小步，它意味着我们可以寻找一种新的范式来控制这种癌症的发展。”

　　个性化治疗

　　临床试验结果公开后，美国临床肿瘤协会主席授理查德•斯戈尔斯基在当年全美临床肿瘤学会年会上宣布：“我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型。”

　　目前，先进行基因筛检、然后视情况施治的方法被写进了国际行非小细胞肺癌的诊疗指南中，因为，“易瑞沙这类靶点药物，目前只对EGFR突变型的患者有效，对那些没有发生突变的患者，服用靶点药物，反倒容易耽误了病情，结果更糟糕。”

　　在吴一龙所在的广东省人民医院肿瘤中心，有半层楼是专门的分子生物学实验室，那里是全国最早进行EGFR的基因检测的实验室之一，5-6个检测人员每月需要处理一百多例送检的样本。“因为癌症造成的突变不是固定的点突变，所以只用探针检测还不够，我们需要把相关基因全部测出来，然后进行分析，看有没有发生突变。”实验室主任张绪超介绍。把EGFR全部测出的另一个目的是可以预测病人是否容易出现耐药性，一般来讲，服用易瑞沙的病人肿瘤无进展的情况可维持9个半月，之后，就需再配合其他一些措施或者药物来控制病情。

　　检测一份样本，花费在两千元左右。目前，广东省医保已把易瑞沙列入附加条件的用药名单——发生了EGFR基因突变的肺癌病人服用易瑞沙，医保每月可以负担药费中的一万五千元，病人自己只要出一千多元就够了。根据一些说法，这也是医保的一种尝试，因为，让病人和疗法更精确匹配的个性化医疗方式，是防止浪费公共资源的最佳方法。

　　然而，对肺癌来说，易瑞沙显然不是这场战役的结束。目前来看，靶点药物所针对的仅仅是肺癌中的一类不太凶险的“非小细胞肺癌”患者中基因发生突变的那一部分。而在刚结束的“第九届中国肺癌高峰论坛”上，医生们讨论到了恶性程度最高、生长最快、5年生存率只有1%的“小细胞肺癌”。大约有20%的肺癌病人属于小细胞肺癌，而这种肺癌在临床肿瘤学中的研究目前仍是“一潭死水”。

　　那么，如何防止肺癌？

　　吴一龙说：“要保护肺部，少去、不去空气污染重、烟雾缭绕的地方。另外，很重要的一点是，不要吸烟。”

　　这是一个坚决的戒烟者。对吸烟的害处，他随口说出一项最新的研究发现，“每吸10根烟，会引起体内一个基因的突变”，然后，“如果是吸烟者，我不会让他成为我团队的一员。”