人体冠状病毒发展史：暂发现6种 危险从未消失

　　我们先把视线拉到10年前。2003年6月24日，原卫生部、北京市政府与WHO联合在京举行中外记者招待会，WHO宣布将北京从“近期当地有传播”名单中删除，并取消北京的“旅行警告建议”。

　　这次发布会标志着在中国肆虐半年有余的“严重急性呼吸综合征”（以下简称SARS，非典），已基本得到有效控制。此后近10年时间内，虽然仍零星地有疑似SARS病例报告，但并未再次造成大流行。

　　危险并未消失。据WHO通报，截至今年3月12日，该机构共收到全球通报的确认“新型冠状病毒”感染病例15例，其中9人死亡。这种病毒与SARS病毒，属于同一个大家族：新beta冠状病毒（Coronavirus）。不同的是，属于B系的SARS病毒直接被称为SARS-CoV，属于C系的前者却有个拗口的名字HCoV-EMC.

　　倏忽来去

　　SARS的离去和和它的到来一样突然。根据中国卫生部门事后的溯源调查，认为首例SARS病例于2002年11月16日发生在广东佛山市，此后直到2003年2月中旬以前，疫情主要集中在广州市。随后，疫情扩散蔓延到全国大多数省份。4月下旬，北京、天津、山西、内蒙古、河北等华北5省区市疫情严重，全国疫情达到高峰。

　　这一波凶猛的疫情，随着国家防控体系的展开，很快得到控制，到当年6月24日，全国的疫情基本得到控制，此后再无反扑。

　　这次持续八个多月的SARS疫情，留下了太多的不解之谜。比如SARS-CoV如何从其在自然界的宿主感染到人体，其感染途径是什么；其致病的机理是什么；为什么肆虐一段时间后，没有再次猛烈反扑；有无有效的疫苗应对其反扑；自然界是否还存在SARS-CoV等等。

　　清华大学结构生物学实验室饶子和院士是最早对SARS-CoV进行蛋白质解析的科学家之一，一个被命名为“3CLpro”的主蛋白酶被他们解析出来，并认为是控制SARS-CoV繁衍的关键，饶子和等据此研制出针对冠状病毒的广谱抑制剂。

　　但这种抑制剂并不一定能派上用场，因为2004年以后，SARS-CoV的活体再没有在人体中发现过。对于SARS的“神秘消失”，饶子和曾认为“SARS离我们而去，说明人不是SARS病毒最佳的宿主，它可能是找到了最适合的宿主”。

　　人们迄今没有找到SARS-CoV新的宿主，即便当初为了进行研究而保留的SARS-CoV也已经多数被灭活（为防止活体病毒泄漏）。2003年11月13日原卫生部曾指定中国疾控中心病毒病防治所、军事医学科学院和中国药品生物制品检定所作为非典病毒毒株的保管单位。但2004年的病毒泄漏事故，使得活体毒株的获得变得非常艰难，对SARS-CoV的研究，也转到基因层面。

　　而关于SARS-CoV的那些谜团，依旧是谜团。

　　谜团难解

　　SARS疫情暴发期间，各学术期刊也一度被病毒“感染”，纷纷发表有关SARS的研究成果。各国科学家被紧急召集行动起来，对这类新型病毒进行攻关研究，各学术期刊也打破常规出版模式，在第一时间发布最新的研究成果（这一模式在此后的甲型H1N1流感时再度发挥作用）。

　　其中，尤其以医学类杂志《柳叶刀》（The Lancet）、《新英格兰医学杂志》（NEJM），综合类学报《科学》（Science）、《美国科学院院报》（PNAS）、《自然》（Nature）为最。其中最主要的几个成果是确定了SARS流行的原因是人感染了SARS-CoV，并确认SARS-CoV是一种新型人类冠状病毒；确认SARS-CoV在自然界的宿主是蝙蝠而不是果子狸，为果子狸“洗除了冤屈”；对SARS-CoV的基因序列进行了分析，确立了以后的研究框架。

　　但此后的研究进展并不大。尤其是病毒的致病机理和控制方法方面。就像基因测序很简单，但要确定哪个基因对应哪个功能，进而进行有针对性的基因治疗，是一件非常艰难的事情一样，确定SARS-CoV中究竟哪些基因和蛋白质决定了其“毒性”，也是一件耗时长久的事情。

　　前述的饶子和院士团队的成果，用的是一种“提纲挈领”的方法，即不管你有什么毒害，我控制了决定你生长和蔓延的关键因素（主蛋白酶）即可。但若病毒的表达方式改变，该方法就可能失效。

　　2009年，一个控制SARS-CoV复制和表达的基因编码，被武汉大学病毒学国家重点实验室的研究人员发现，这个编码为14号的非结构蛋白（nsp14），被认为是SARS-CoV能在人体内生存和大量繁殖的关键。外界评论认为，这是再一次，研究人员找到了SARS-CoV的死穴。

　　其实，在这一基因编码区域内，有至少16种非结构蛋白（nsp1-16），武汉大学的后续研究，以及法国等国的科学家的研究证实，还有一个与nsp14类似的基因编码nsp16，行使的功能都是修饰（伪装）SARS-CoV的基因组RNA，但nsp16要发挥作用，还得需要nsp10来帮忙。如果真要针对nsp16来开发抗SARS的小分子药物，得“以nsp16和nsp10的结合位点为靶点”才行。

　　2005年以后，国际上关于SARS-CoV的发生特点和致病机制的研究就逐渐减少，新的流行性传染疾病逐渐成为研究的重点，比如去年刚刚发现的SARS-CoV的族亲HCoV-EMC，以及危险程度不亚于它的甲型H1N1流感、禽流感等。而SARS-CoV的研究，仍任重道远。

　　家族蔓延

　　直到2003年，在人体内发现的冠状病毒才两种。都是在上世纪60年代发现的，一个被称做“HCoV-229E”，另一个叫“HCoV-OC43”，这两种病毒都比较“温顺”，顶多会导致轻微的呼吸道疾病。

　　2003年，SARS的出现，改变了人们对冠状病毒的看法。当时被称为“新型冠状病毒”的SARS-CoV，在极短的时间内，传播到全球30多个国家，导致800多人死亡。其中，仅中国就有至少5327例感染病例，其中343人死亡，病毒感染致死率达到6.4%.

　　SARS之后，又相继有两种冠状病毒在人体中被发现，HCoV-NL63和HCoV-HKU1.

　　2004年，荷兰阿姆斯特丹大学研究人员van der Hoek等人，在一个患有呼吸道疾病的7个月大女婴的呼吸道中发现新的冠状病毒并命名为“HCoV-NL63”，此后，多个国家在急性呼吸道感染的儿童体内均有发现，不过其“毒性”远比不上SARS-CoV，但对特定人群可能有严重危害。

　　HCoV-HKU1则是2005年在香港大学发现的。它具有季节性，高峰在晚秋、冬季，其在人群中的感染率明显低于其他呼吸道冠状病毒。其感染症状也相对轻微，但对于有基础疾病和免疫抑制的患者，会加重症状并引起严重的呼吸道疾病。

　　迄今为止在人体中发现的第6个冠状病毒就是HCoV-EMC.2012年9月24日，WHO报告称，在中东地区从一个患有急性呼吸道疾病的病人身上发现了一种新的SARS样冠状病毒，病人的临床表现为急性呼吸道感染和肾功能衰竭，致死率极高。目前，全球已发现感染该病毒的病例15例，其中9人死亡。庆幸的是，它还没有像SARS一样开始流行。

　　在6种已发现的人冠状病毒中，HCoV-229E、-OC43、-NL63与-HKU1目前只在人类体内发现，其危害程度较轻，通常能引起人的普通感冒，最严重的情况则是引起喉炎、支气管炎、毛细支气管炎及肺炎等急性呼吸道症状。

　　而已经在人群中消失的SARS-CoV，仍是迄今最毒也最神秘的人冠状病毒。HCoV-EMC虽然来势凶猛，但有SARS经验在前，目前尚未造成更大的危害。

　　风险仍在

　　虽然目前在人体内发现的人冠状病毒数量暂时定格在“6”，但并不等于这一数字不会增加。

　　自从蝙蝠被认定为SARS在自然界中的宿主以后，研究人员从2005年开始，就从蝙蝠体内分离出了多个与SARS类似的冠状病毒，它们被统一命名为“类SARS病毒”（SARS-like-CoVs），虽然这些病毒与在人体中发现的SARS-CoV还有很大的差距，但谁也不能保证其什么时候会发生快速的进化，进而跨种群感染至人类。

　　特别值得注意的是，蝙蝠本身是一种种类繁多、喜群居、食物谱广泛、能长途迁徙的物种，这类特点使其不仅容易为冠状病毒的进化变异提供绝佳的条件，也可能使其携带的其他病毒通过自然界的其他宿主，传给人类。

　　综合全球的研究报告发现，目前，亚洲、美洲、欧洲和非洲的不同种群的蝙蝠中，都有类SARS病毒的发现。这些病毒会否通过蝙蝠传给其他动物，进而传染给人，尚无答案，而这种情况一旦发生，无疑“摊上大事了”。

　　在最新一期的《感染、遗传和进化》（Infection，Genetics and Evolution）杂志上，法国国家科学研究中心的研究人员Christian A. Devaux发表了一篇综述论文，关于1720-1723年期间的法国马赛大瘟疫。文章通过考古发现和历史文献，还原了马赛大瘟疫（鼠疫流行）的发生原因，流行传播规律，控制手段等。

　　Christian认为，频繁的商旅交往，是世界上大多数瘟疫流行的主要原因。类似马赛大瘟疫、SARS等大规模流行性、致命性疾病发生的可能性仍然存在，尤其是在发展中国家。导致马赛大瘟疫的鼠疫，即便大多数人认为其已经不足为患，但它仍有可能发生变异，使得大多数药物对其完全无效，进而有再次大流行的可能。

　　而我们仍旧知之不多的SARS会否“换个马甲”再次回来，谁也不知道。

　　中国SARS简史

　　中国第一例病例于2002年11月16日发生在广东佛山市。

　　2003年2月中旬以前，疫情主要集中在广州市。随后，疫情扩散蔓延到全国大多数省份。4月下旬，北京、天津、山西、内蒙古、河北等华北5省区市疫情严重，全国疫情达到高峰。

　　5月份，全国疫情开始逐步缓解。6月11日以后，全国没有新发病例出现。

　　根据W HO的标准，中国国内报告非典病例的2 4个省份中，北京、天津、山西、内蒙、广东5省份属于高度传播地区，河北、吉林2省份属于中度传播地区，江苏、湖北、陕西3省份属于低度传播地区，其他14个省份属于输入性病例的地区。W HO先后把中国国内10个省份列入疫区，对6个省份向世界各国发出旅行警告。

　　在中国非典疫情得到控制后，W HO于5月2 3日解除了对广东的旅行警告；6月13日解除了河北、内蒙、山西、天津的旅游警告，并与广东、吉林、江苏、湖北、陕西等地一起，从疫区名单中删除；6月2 4日解除了对北京的旅行警告。

　　南都记者 谭万能