先切乳腺再切输卵管卵巢 茱莉还有患癌风险吗？

　　古墓丽影里的那个大嘴女神安吉丽娜·茱莉，又因为一次预防性手术（无手术指征）摘除自己的卵巢、输卵管，再一次为全球普及了基因突变与癌症之间的关联紧密度的知识。

　　两年前，因为有家族性乳腺癌、卵巢癌病史，BRCA1-2两处基因点位发生突变的她，被认定有86%以上的几率患乳腺癌，已经手术切除了自己的乳腺。这一次，是她出于对50%患卵巢癌的担忧而再次在未发病的情况下手术摘除尚未病变器官。

　　南都记者昨日通过对基因研究专家、妇科专家、肿瘤专家的采访和科学分析发现，依靠雌激素来维持女性特征的安吉丽娜，即便排除了激素这类药剂对肝肾功能的潜在损害，作为药物性雌激素的主要受体子宫、绒毛膜、皮肤，都会有患病风险。“尤其是子宫内膜癌的发病几率，会因为雌激素的刺激大大增加。”在记者采访的四位专家中，1人对安吉丽娜表示支持，1人表示理解，但2名专家明确表示反对，此外需要明确的是，4位专家均表示此类做法，不应大范围推广。

　　BRCA1-2突变致癌并非一个人在战斗

　　可惜现代医学暂未找到其“同伙”

　　这一次导致安吉丽娜·茱莉忍痛手术摘除器官的肇因，还是BRCA1-2这两个全球女性已经被普及过一次知识的基因。

　　“人体有2 .3万个左右基因，但具体划分起来，有的是癌基因，有的是抑癌基因，还有的就是起到修复功能的修复基因，BRCA1-2，其实属于修复基因，专门处理复制过程中的基因缺损、重复什么的。它干的是焊接工、质检员之类的工作”，南方医科大学肿瘤研究所专家表示。

　　长期以来，医学界都在探究为何这两个基因发生突变，只作用于女性的乳腺、卵巢，以及小部分男性前列腺、大肠，从而导致这些部位的癌变？“这么多年了，医学界也没能把B R C A 1-2的同伙或者不称职的管理者找出来。”

　　该专家表示，在致癌作用问题上，BR CA 1-2，肯定不是一个人在战斗，还有其它因素参与其中导致癌变。

　　与疾病相关的基因超2000个

　　直接关联癌症的起码数十个

　　基因是如何影响肿瘤形成的？目前学界对二者之间关系的普遍认知是，癌症是最常见的基因疾病，所有癌症的发生都源自D N A序列的异常，因此尽管不同癌症有不同的诱因和症状，但都可以通过基因突变得到解释。

　　近年基因组学技术飞速发展，为肿瘤研究开辟新途径，从基因水平阐明肿瘤发生的分子生物学机制，寻找与肿瘤发生相关的关键基因，已成为当今世界整个生物医学领域的热点。

　　中山大学肿瘤研究中心据此研发出来的基因芯片，就是顺着基因这根藤蔓，追踪到人的鼻咽癌遗传易感位点，进而预测普通人群的鼻咽癌发病风险。所谓遗传易感，是指某个人从基因层面上就决定了其对癌症的抵抗能力差于正常人，容易发病。

　　“在癌症易感基因这个领域，最近几年进展非常多，基本任何癌症都可以找到易感基因”，中山大学肿瘤学博士生导师贾卫华教授介绍。贾卫华教授解释，易感基因携带者也就是基因突变携带者，他的癌症风险可能会有所增高，但普遍认为单个基因的这种风险，因为发生的是常见变异，患癌风险并不是特别高。

　　南方医科大学基因研究所所长、华南生物芯片研究中心主任马文丽教授，对基因层面的微观研究已经从事了数十年。她也是第一个在国内提出用基因手段检测亚健康的基因专家。

　　“在2 .3万个基因当中，明确和疾病相关的一共有2000个左右，其中明确与癌症发生存在关联的基因则超过数十个之多。而且癌症的发生往往是多基因组合突变、参与的结果。”上述两位专家表示。

　　比如人类最常见的肺癌，不少患者会检测出EG FR基因突变。再比如通过小鼠、猴子、鸡等模式生物上进行的试验发现，A P C基因、R as基因、P53基因等发生突变后，都会导致各种癌症的发生。“尤其是P53基因，几乎各种癌症都与其存在关系。”

　　此外，还有src、abl、erbB、erbA……，总之证明与癌症相关的基因，多了去了，一般人很陌生。

　　“奥巴马提出的精准医疗概念，正式基于基因检测技术的发展，要求医务人员为患者提供更为精准的个性化服务和诊断。”马文丽即便作为基因检测的拥趸和权威专家，但她对安吉丽娜的预防式手术也明确表示反对。

　　“肿瘤是外因和内因相结合的一种产物，即便基因层面显示有超过80%几率的乳腺癌风险、50%的卵巢癌风险，但这并不代表不能通过其它手段，比方说调理、健康生活方式来加以预防。”

　　从早期病变到癌症发病有几年、几十年的干预时机

　　她把基因层面的检测对象分为健康、亚健康、亚临床、临床四个状态。“而一个人从亚健康状态，发展到临床状态（即器官个体发生变化、癌变），往往需要几年甚至几十年的时间。”她认为，基因检测的意义不能矫枉过正，也不能完全轻视。“即便茱莉筛查了2000个致病基因，没其它问题了，但目前医学对致癌基因的研究仍不全面，并不能排除另外2.1万个基因里是否还有癌症相关基因的存在。”

　　该院肿瘤研究所专家也从另一个层面表达了相同的看法。“目前全世界最权威癌症模型就是大肠癌模型，其从早期的发生（病变），到最后的确诊，也有15-40年时间。只是现在的医学还没有进步到完全利用好这些时间窗，提前进行药物、医疗干预，彻底避免癌症的程度。”

　　该专家表示，“从这个层面来看，我能理解已经无需哺乳、生殖等的安吉丽娜进行预防式切除，但不支持大家都争相效仿。”

　　切除外的对策：基因药物将是一大研究方向

　　马文丽表示，对基因检测进行深入研究的一个重要作用，目前还停留在基因靶向药物的研发上。为了应对肺癌基因突变，医学界发明了特洛凯、依瑞沙，能把这类病人的中位生存期提升一年左右。

　　除此之外，相关的基因药物也在全球热烈研发当中，中国专家也在干这类前沿研究。

　　但通过食药监部门批准的，目前还仅限于是一些非常罕见的基因遗传罕见病。“比如美国一种已经进入三期临床试验的基因药物，就证明对先天性获得性免疫缺陷病有效，已经有了成功案例。”

　　但类似的研究任重道远，距离临床应用，尤其是癌症临床应用还有相当距离。

　　卵巢癌的发病隐匿生存率低

　　应该是安吉丽娜预防切除的主因

　　广州市妇产科研究所所长陈敦金教授，卵巢癌发病非常隐匿，且晚期癌症的五年生存期极低，确实存在。这可能是安吉丽娜·茱莉进行预防式切除的主要诱因。但作为妇产科、妇科专家，他对这类预防式切除持反对态度。

　　“首先，在没有病变的情况下，进行损毁性手术，这本身就很有争议。其次，切除卵巢、输卵管后，安吉丽娜已经明确的不是一个女性了。她的女性特征，需要靠长期服用雌性激素来维持。”

　　中山三院产科主任李小毛教授则是为数不多对安吉丽娜此举持支持态度的广州专家。卵巢癌早期没有明显症状，称得上是“静悄悄的肿瘤”，一旦出现征兆被发现时70%已是晚期，且治疗效果预后较差，治疗起来也易复发。要想早期发现，抽血、做B超等检测或许可行，但准确性并不太高，体检也有可能让它“溜掉”。

　　且朱莉“身份”特殊，她是BR CA 1-2突变携带者，患卵巢癌几率高，而家族成员中已有多人肿瘤发病，她的母亲在56岁就因卵巢癌去世，有明显家族病史。从年龄上来说，40岁已经进入卵巢癌高发年龄段，李小毛说，朱莉这种特殊人群患癌的几率可能超过50%.而切除卵巢和输卵管又是“一劳永逸”的事，对于即将满40岁的她来说，这一选择也合情合理。

　　李小毛说，对于二三十岁尚未生育的女性来说，预防性切除卵巢、输卵管仍不可取。他建议，对于存在BRCA 1-2基因突变的人群，可依据家族人群发病的年龄，在40岁之后考虑预防性切除卵巢和输卵管。至于没有基因缺陷的人群，并没有必要刻意做这一手术，如果在40岁之后，需要做盆腔手术时，可以考虑同时预防性切除输卵管。50岁后，如需做子宫切除手术时，也可考虑同时切除卵巢输卵管，“加做这个项目很简单，但不用单独去做。”

　　下一步女神子宫内膜癌的风险很大

　　由于安吉丽娜B R C A 1-2基因突变这一根本性病因没有得到解除。科学的分析其患癌风险是降低到了5%以下。

　　但由于女神需要接受雌性激素药物来维持女性体征，而雌激素的主要受体如子宫内膜、绒毛膜甚至皮肤都会因激素水平的高低而产生一些改变。

　　“可以说，在长期服用激素的情况下，其患上子宫内膜癌的几率会大大增加”，陈敦金教授很明确表示。

　　马文丽教授等专家也非常认同这一判断。

　　届时，如果女神的医学团队又算出了其罹患子宫内膜癌的几率，女神还会做出壮士断腕般的预防式切除手术吗？

　　其实从《古墓丽影》里，我就觉得她就是个“女汉子”。

　　链接

　　基因检测和体检各有啥用

　　基因检测和普通体检都需要做吗？有人以为做了基因检测发现风险不高，就不用再进行常规体检；也有人觉得体检很健康，就忽视基因检测的高风险评估。

　　实际上，二者都可以在疾病预防领域发挥重要作用，只不过反映的是不同阶段。

　　基因检测是在没有生病前，预测将来会生什么病，属于疾病预防的第一阶段；而普通体检是检测已发生的疾病，一般体检查出的疾病都已发展到一定程度，属于临床医学范畴的检测。可以说，基因检测是主动预防疾病发生，传统体检则无法起到这样的预防作用。

　　两年前，安吉丽娜·朱莉用基因检测方法发现自己患癌风险高达87%，为预防乳癌切除了双侧乳腺，将患癌风险降到5%.就在当时，一项能完成数十项癌症早早期基因检测的技术也在北京投用。与常规的肿瘤筛查方法相比，这项p53基因检测技术不用采取肿瘤病人的体液、排除物及组织中出现的肿瘤标记物，而是采健康人群的3滴血进行无创检测。

　　正常的p53蛋白是一种基因调节蛋白，控制着细胞周期的启动。当D N A受到损伤时，p53蛋白就会急剧增加，抑制细胞周期，p53基因扮演着“基因卫士”的角色，能够防止癌症发生。一旦p53基因发生突变，p53蛋白失活，细胞分裂就会失去节制，最终产生癌变。

　　声音

　　复旦大学分子医学教育部重点实验室副主任马端：

　　安吉丽娜·朱莉是个特例

　　南都：像安吉丽娜·朱莉这样为了防止癌症的风险全部切除的做法可取吗？存在哪些风险？适用于所有高外显率的肿瘤吗？为什么？

　　马端：安吉丽娜·朱莉是个特例。她的决定非常伟大，不仅使她自己受益，也使更多的人认识到基因突变的危害。与癌症发生有关的基因突变后，是否要做相应的器官切除应该有专业的评估。以B R A C 1-2基因突变为例，如果携带此基因突变的人，在完成了生育和哺乳的人生目标后，可以考虑切除相应器官。相比而言，由于生育后的乳腺已经不具有生理功能，而且乳房再造术已经很完善，所以及早切除可以防止乳腺癌的发生。卵巢则由于能够分泌维持女性特征的雌激素，如果过早切除则有可能影响女性特征的维持，所以应考虑延迟切除。当然，乳房和卵巢的切除并不是根治BRCA 1-2突变的唯一方法，因为毕竟有一部分BRCA 1-2突变的个体不发生乳腺癌和卵巢癌。在得知有BRCA 1-2突变后，积极控制乳腺癌和卵巢癌的威胁因素，如避免超重和肥胖、减少雌激素类物质的摄入、保持积极乐观的心态、适当锻炼身体等，都有可能减少、延缓甚至避免乳腺癌和卵巢癌的发生。对于不同的恶性肿瘤而言，防治的方法各不相同，大家可以关注相应的科普宣教。

　　南都：目前有什么检测基因变异的方法，目前使用情况如何？

　　马端：检测基因突变的方法很多，目前使用比较多的是测序、基因芯片、P C R、实时定量P C R、阵列质谱等方法。这些方法在发达国家使用已经比较普遍，我国也已完全掌握这些方法，但在实际的服务上与国外的差距很大，主要是我国卫生部门的管理限制非常严格。而且基因检测是个大概念，在什么情况下做什么基因检测是有讲究的，不能一概而论。

　　恶性肿瘤分两种类型

　　一是遗传性恶性肿瘤，像安吉丽娜·朱莉的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征

　　二是遗传与环境相互作用所致恶性肿瘤，是在有基因突变的基础上，不良的环境雪上加霜，最终使某些基因发生更多变异，导致恶性肿瘤发生。

　　对于所有恶性肿瘤而言，基因突变是基础，不良环境起了不同程度的作用。

　　癌症基因检测分两种

　　一种是遗传性肿瘤或者综合征，就像安吉丽娜·朱莉检测的是B R C A 1-2，主要用来预测是否会患某种肿瘤，或确定已患肿瘤是不是某种遗传性肿瘤、会不会遗传给下一代；

　　另一种是已经确诊某种肿瘤，通过检测肿瘤组织的基因，来判断应该选择什么治疗方法，或者进一步确定其类型。

　　哪些人需做基因检测

　　●最要做基因检测的

　　具有癌症或多基因遗传病家族史的人

　　●需要做基因检测的

　　长期暴露在高污染环境下或有不良生活习惯的人

　　●可以做基因检测的

　　具有稳定收入的人群

　　统筹