诺贝尔奖光环之外：青蒿素背后的“523”往事

　　“这不仅是我个人的荣誉，也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。”

　　12月7日，瑞典卡罗林斯卡医学院的礼堂中，屠呦呦以诺贝尔生理学或医学奖获得者的身份在演讲中说。

　　自获诺奖以后，她多次强调“集体的荣誉”——在诺贝尔光环之外，青蒿素研发背后，很多人为此默默贡献多年。搜狐“新闻当事人”栏目探访了40多年前与屠呦呦一同研发青蒿素的多位战友：有人攻克了前期海选药材的破题之难，有人挖掘出最为高效优质的原料，有人完成了工业化提取法，有人在临床方面做出不可替代的作用……

　　他们有着共同的身份：“523”项目的科研人员。时代洪流中，他们艰难求索，共享智慧，完成了这条长达十余年的接力赛。

　　尽管没有站在诺贝尔奖的领奖台上，但同屠呦呦一样，他们都为属于中国的诺奖而骄傲。

2015年12月7日，屠呦呦在瑞典卡罗林斯卡医学院发表演讲

　　代号523：一群动荡年代的科研人

　　让时光回溯到1967年5月23日，代号“523”项目的保密会议召开之际。

　　为支援越战中北越部队的医疗困境，在毛泽东的号召下，总后勤部、卫生部、国家科委、军事科学院等多个部委，共同筹备了这场国家任务——研发新型抗疟药。

　　会上，很多领导却只是坐在后排“不敢吭声”。“文革”已进行了一年，他们是“被造反”的对象。会场上时而响起批判刘邓的口号——每次发言前，人们都要高呼口号。

　　科研工作已处境艰难。一位亲历者回忆，向某省卫生厅副厅长汇报会议精神时，对方说：“厅长都被抓起来了，成了叛徒，我还准备挨批斗呢，你们愿意怎么搞就怎么搞。”

　　而另一位参与者感慨回忆：“那个时代的知识分子很被动，我宁愿搞运动都不愿搞药。”

　　2015年12月出版的口述史书籍《“523”任务与青蒿素研发访谈录》（湖南教育出版社出版，由黎润红历时6年访问整理，包含屠呦呦等29位“523”项目亲历者的口述，以下简称“口述史”），向读者们揭秘了当年科研工作者坚持求索的故事和细节。

　　逆境中展开的全国大协作 “523”项目，是当时“两弹一星”外，中国唯一新上马的大型科研项目。

　　因为常到疟疾高发区考察，野外活动多，科研组常与蚂蟥、毒蛇相伴。大家的饭量都很大，却一度面临经费不足、吃不饱的困境。

　　除外界环境与物质条件的不利因素，他们甚至面临生命危险。

　　据时任云南地区“523”办公室副主任傅良书口述，早期他们前往中挝边境的勐腊县，为驻守连队做驱蚊剂试验。正值老挝内战，中国的安全也受到影响。他们随一个侦察班潜伏于树林，记录涂药后被蚊子叮咬的时间。战士们“不准发声，不准睡觉，更不能动”，甚至有大狗熊在他们身上闻一闻。晚上，一位医生挺不住打呼噜，战士又不敢踹他，只好劝他离开，“打呼噜会暴露目标”。

　　多日后，随时响起老挝境内传来的“啪啪”枪声中，他们完成了驱蚊剂时效性的数据采集。

　　无数人的命运因“523”而改变。

　　1967年，广东中医学院一名叫李国桥的年轻人加入“523”针灸小组，开始在全国疟疾肆虐地区艰辛地探访；几乎同一时间，与他年龄相仿、云南药物研究所的罗泽渊，正为出身问题没能加入“523”项目而暗自伤心；而千里之外的北京，中医研究院中药研究所的余亚纲，已厌烦接连不断的运动与大字报。

　　两年后，余亚纲将和他的同事屠呦呦一起，加入北京的 “523”任务——他们将见证抗疟史上一个里程碑式的发现。

1979年屠呦呦与其他523项目参与者领取发明奖证书

　　聚焦青蒿

　　四年的时间里，李国桥不断遭遇挫折。

　　他们先后在海南、云南等疟疾高发地区，进行实地治疗研究。“针灸主要是调动免疫力，我们发现，它只对当地人口有一定效果，对外地人员却无效。”他向搜狐新闻回忆。

　　久攻不下后，1969年他偷偷感染了一位13岁小病人的血液，来实验“针灸对我这个外地人口的效果到底怎样”。

　　疟疾发作后，必须等到体温升高到38度后才能进行治疗。他写下遗书：如果自己昏迷，不要用抗疟药，这是研究需要，请领导和家人不要责怪执行者。

　　“高烧40度，口唇烧烂，肝脾肿大。”他回忆，“发作时，需要一桶一桶用热水泼身体，来对抗寒冷。”遗憾的是，针灸没能控制住他的病情，“我服了，死心了”。

　　面对搜狐新闻，这位鹤发童颜的80岁老人开怀一笑：“那时支撑我的，只有对抗美帝国主义的精神。”到了1970年，他开始转入恶性的脑型疟救治组。

　　就在李国桥屡陷困境的1969年，北京的余亚纲，在中药所组长屠呦呦的带领下，加入了“523”项目。

　　一年后，余亚纲开始查阅中医药文献，寻找可行的抗疟中草药。他对《疟疾专辑》中的808个方剂、《古今图书集成·医部全录》中出现的55方剂等资料，全部进行编号——每一编号的信息都要做成卡片，进行简化整理、除去副作用明显的药物常山，再依据中医史学中对疟疾描述的不断认知，并以可信度、可用性和出现的频率进行比较，完成排序。

　　“第一个出现描述青蒿的是编号为26号的《肘后方》，而记载青蒿方剂具有截疟作用的方剂出现在青蒿丸中，编号为426号。”文字很难表达这一筛选工作的漫长繁复。最终，余亚纲总结出八个有可能的药物，“青蒿是头一类”——由此变大海捞针为囊中取物。

　　当时，他与军事医学科学院的顾国明，一个负责总结和选药，一个负责筛选。

　　“我们俩到了什么程度呢？起早贪黑，他在西苑那边住，每天来东直门上班，从来没迟到过，加班是经常的事。有一次我病倒了，他还专门到家里去找我要实验室的钥匙，我那时候住得很远。”

　　随后，两人曾用酒精浸膏的方式对青蒿进行了提取，并进行鼠疟实验。“首次，就已经达到了80%的百分率（抑制率）。”顾国明也曾回忆，青蒿提取物“大概在60%～80%的抑制率”。屠呦呦2009年所著《青蒿及青蒿素类药物》中，也提到依照以前“中药青蒿曾出现过68%抑制疟原虫的结果”，进行过复筛。

　　中药研究所的药理专家叶祖光，也在口述史中评价：“余亚纲在原始发现中功不可没，似乎是他提出首先对青蒿进行抗疟研究……并证明该提取物具有明显的抗疟作用。”

　　据《扬州日报》报道， 1969-1971年江苏高邮地区便用青蒿煎汤给病人喝，而屠呦呦一行人也曾步行二十多里，实地调查青蒿的抗疟效果。

　　种种线索，逐渐聚焦于青蒿之上。

1969年，李国桥主动感染疟疾，让同事用针灸试验治疗效果

　　关键一棒的冲刺人

　　如何稳定、高效地提取青蒿中的有效物质，当时仍是个难题。

　　屠呦呦曾在书中回忆，对青蒿的复筛过程，结果仍不好，只有40%甚至12%的抑制率。1970年9月后，中药研究所的工作一度停滞，余亚纲调离项目组，顾国明也回到原单位。

　　很多伟大的发现， 往往就在瞬间的灵光一现。屠呦呦回忆：1971年下半年……都没有太大的进展，后在《肘后方》“青蒿一握，绞汁服”的启示下，将青蒿用低沸点溶剂提取，得到“醚中干”（乙醚提取的中性部分）的化学有效部分。

　　那是第191号样品——有媒体评价，在此之前，屠呦呦团队已经经历了“190次失败”。

　　这一提取物，对鼠疟与猴疟的抑制率，近乎达到100%。“1972年8、9月用青蒿‘醚中干’治疗30例日疟、恶性疟患者，获得满意效果”。

　　1972年11月，屠呦呦在全国会议上汇报了这一成果。乙醚法解决了温度控制不当的问题，一时间引起全国关注。

　　对当时陷入困境的中草药抗疟药研究而言，这是一阵强心剂。

　　据屠呦呦的口述，同年12月，他们成功分离出了活性结晶“青蒿素II”——“后定名为青蒿素，应用至今”。当时，为了证明其是否具有毒性，屠呦呦亲口试服了“青蒿素II”，证明无毒。

　　80年代初，世界卫生组织在中国听取了屠呦呦对青蒿素化学研究的报告，对于青蒿素一片赞扬。曾有一位法国记者问她，研发青蒿素的初衷是为了战争，现在全世界都在用青蒿素，你有什么感想？

　　“我说，我很高兴，作为一名医药科技人员，工作就是为人类健康服务。”她回答。因设备简陋以及长期与化学品打交道，她自己却一度患上中毒性肝炎。1974年后的一段时间，她甚至因身体原因，停止了工作。

　　也正如她所说，“不是什么事情都会一帆风顺”。

　　1973年，他们以青蒿素做成的片剂，对海南的恶性疟疾患者进行临床试用，“效果不确切”。后来发现，是片剂解崩度不够。“敲都敲不碎”，甚至在水中泡一两个小时，依然硬邦邦，有效物质无法被人体吸收。

　　对此，中药研究所及时作出调整，将片剂改成胶囊，“后来……继续在全国做了380多例，全部有效。”

　　遗憾的是，“恰恰恶性虐没有用胶囊来进行重复试验（叶祖光语）”。

　　这并不会影响屠呦呦团队在青蒿素研发过程中，做出的重要贡献。业内人士认为，如果以一场田径比赛的接力赛作比方，屠呦呦则是关键一棒的冲刺人。

获得诺奖后，屠呦呦被媒体称作“中国荣誉”

　　“无悔、无怨、无嗔、无贪”

　　北京方面的成果，也启发了后来的接力者们。

　　1972年，罗泽渊加入了云南的523项目。据她的口述，从北京参观回来的领导，要求大家也对云南的蒿属植物进行筛选。1973年3月，她从当地的“苦蒿”中，提取出了对鼠疟有效的“苦蒿结晶三（曾用名黄蒿素，后被定名青蒿素）”。经鉴定，“苦蒿”是黄花蒿一个变型种。

　　时任卫生部分管领导的陈海峰，在口述史中解释，青蒿与黄花蒿为同一种植物，只是不同地区含量不同：“比如北京的青蒿含量很低，山东的含量也很低，云南的比较高。”

　　寻找优质的药源时，罗泽渊和同事发现四川酉阳出产的黄花蒿含量最高——这为之后的大批量生产奠定基础。

　　1973年，怀着孩子的罗泽渊一度不到90斤，几次晕倒在实验室里。“那时条件差，呛一口乙醚马上倒在地上。”怀孕6个月的时候，她还坚持做实验。主持523项目工作的周克鼎，再三告诫“又黄又瘦”的她：“一定要注意身体。”1974年，产后七天的她便投入到工作中。

罗泽渊与丈夫黄衡合影

　　那时，他们通过溶剂汽油法，已经提取出大量的青蒿素。当年秋天，李国桥用云南提供的药物治愈了多名患者，包含一名脑型疟的孕妇——“一般是百分之百死亡的”。他认为，这是临床上首次证明青蒿素对恶性疟疾有效。

　　可贵的是，云南药物研究所将手中的部分青蒿素和提取方法，交给了北京、上海等多地的兄弟单位。此前，云南与北京还曾有过书信往来，探讨青蒿的植物类型、毒性等方面的内容。类似的分享交流，在523项目的整个过程中并不鲜见。

　　2011年，美国国家科学院院士米勒，曾想推荐李国桥作为拉斯克奖（被誉为诺贝尔医学奖风向标）候选人。“他告诉我，想要推荐两个人，第一个是屠呦呦，第二个是你。”李国桥回忆，“我说，第二个人不能是我，而应该是罗泽渊。”

　　回忆起这段523岁月，罗泽渊总结为“无悔、无怨、无嗔、无贪”：“今生有幸参与这个研究项目，并救治几百万人，内心得到极大的满足和安慰。而这次中国获得诺奖，我同样为此高兴和骄傲。”

　　而地球的另一端，屠呦呦在瑞典进行的演讲中，郑重地感谢了包括云南省药物研究所、山东省药物研究所和广州中医药大学等诸多单位。

　　“没有大家无私合作的团队精神，我们不可能在短期内，将青蒿素贡献给世界。”