近三十年来，对盐皮质激素受体（MR）及 MR 拮抗剂（MRA）的认识发生了重大转变，MR 在维持机体水电解质平衡、调控血压及参与炎症和纤维化过程中扮演着关键角色。尤其在 2 型糖尿病（T2DM）相关慢性肾病（CKD）的治疗策略中，MR 过度活化的阻断显得尤为重要。非奈利酮这一新型非甾体类 MRA 的问世，标志着T2DM 相关 CKD 治疗领域的一个新时代。
丁香园特邀三位肾内领域知名专家浙江大学医学院附属第一医院李恒教授、赣南医科大学第一附属医院汤显湖教授、苏州市中医医院蒋春波教授深入剖析 MR 的病理机制、非奈利酮在 T2DM 相关 CKD 治疗中的分子机制及其在中国人群中的应用价值，以期为临床医生的实践优化提供参考。
李恒教授
从利尿剂到肾心治疗药物：重新认识 MRA
MR 是核受体超家族中的一员，由NR3C2 基因编码，其在维持机体水电解质平衡、调控血压以及循环血容量等方面发挥着关键作用[1]。通过激活肾脏远曲小管和集合管上皮细胞中的 MR，该受体能够促进钠通道和 Na+/K+-ATP 酶的表达和活性，进而有效调控钠的重吸收以及钾和氢离子的排出[1]。
此外，MR 还参与调节炎症反应、纤维化过程以及组织修复或重构，显示出其复杂而多样的生理作用[1]。
在过去三十年中，科学界对醛固酮、MR 和 MRA 的理解发生了重要转变。
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转变一：MR 的活化机制
最初，人们认为血管紧张素是调控醛固酮分泌的主要因素，并且醛固酮是MR 的唯一生理配体[2]。然而，随着研究的深入，这一观点发生了改变。
现在我们知道，醛固酮虽然是MR 的一个配体，但MR 的激活也受到多种因素的影响[2]。作为配体依赖性转录因子的 MR ，其内源性配体不仅包括醛固酮，还有皮质醇和孕酮。
此外，MR 的激活还可能通过非配体途径发生，例如RAC1 活性的增加[2]。
MR 在心脏、肾脏和血管等多种组织中的广泛分布和关键作用，使其成为研究心血管疾病和慢性肾病的重要靶点。
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转变二：MR 的病理生理作用
第二个转变涉及到对 MR 病理生理作用的认识。以往，MR 与醛固酮的作用被认为主要局限于肾内上皮细胞，维持钠和钾的平衡，调节血容量和血压[2]。如螺内酯就是为拮抗醛固酮的活性而研发的，故又称「醛固酮受体拮抗剂」。
但随着研究的深入，人们认识到 MR 过度活化在非上皮细胞中的作用同样重要。
MR 过度活化可介导组织和细胞的炎症反应、纤维化基因表达，这一过程是导致心血管事件和慢性肾病进展的关键病理机制[2]。基础研究揭示，MR 过度活化能够上调促炎因子的表达，诱发心肌损伤，增加钙离子通道表达，加快心肌细胞跳动，诱导心律失常，并可能导致足细胞损伤[3-5]。
这些认识的转变不仅加深了我们对 MR 在肾脏和心血管疾病病理机制中作用的理解，也推动了新型 MRA 的作用的重新认识，即第三个转变。
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转变三：MRA 的作用
对新型 MRA 的作用，不再局限为「利尿剂」，新型 MRA 可直接阻断MR 过度活化，抑制炎症和促纤维化基因表达，从而降低CKD 进展及心血管风险，实现肾心双重获益，成为肾心疾病治疗的新靶点[6]。
图 1：MR 过度活化的病理机制[2]
汤显湖教授
非奈利酮直接靶向MR 过度活化介导的炎症纤维化，直击疾病本质
MR 过度活化的非上皮细胞作用，介导组织/细胞炎症、纤维化基因表达，是导致心血管事件发生发展、CKD 进展的重要机制[2]。
多种途径可导致MR 过度活化，包括醛固酮依赖性的肾素血管紧张素系统（RAS）途径和高血糖、高盐摄入、肥胖等因素导致的非RAS 途径[7-9]。通过降压、降糖等危险因素的管理无法全面阻断 MR 过度活化。
图 2：多种途径均可导致 MR 过度活化[7-9]
肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）通过阻断血管紧张素 Ⅱ 的形成，降低醛固酮水平，同时通过血流动力学的改变，减少肾小球内压，减少尿蛋白[10-11]；但是有研究表明，在接受 RASi 治疗的 CKD 患者中，仍有约 40～53% 的患者随着治疗时间的延长会出现血浆醛固酮水平升高，即「醛固酮逃逸现象」[9]，最终导致 MR 持续过度激活。临床研究表明，即使经过 RASi 治疗后，T2DM 相关 CKD 患者仍然面临较高的肾脏和心血管事件残余风险，80% 的患者蛋白尿未得到有效改善[12]。
钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）主要通过增加尿钠排泄以及促进尿糖排出、改善代谢发挥作用[13]。然而即使血糖控制良好，由于「代谢记忆」的存在，仍持续导致炎症/纤维化，进而造成肾心损伤[14-16]，因此，对于 T2DM 相关 CKD 患者来说，除了控制血糖，还需要强化对炎症、纤维化的干预。
与RASi 和SGLT2i 不同的是，MRA 非奈利酮能够直接全面阻断肾心组织的MR 过度活化，发挥更直接全面的抗炎抗纤维化作用，抑制相关损伤进展，直击疾病本质，实现肾心共护[6]，有效弥补了传统治疗手段的不足。
临床前研究表明，非奈利酮在抑制MR诱导的心脏和肾脏纤维化、炎症和重塑方面效果优于螺内酯和依普利酮[17-18]。2023 ASN 发布的 FIGARO-BM 研究首次提供了非奈利酮作用于炎症和纤维化途径的人类生物标记物证据[19]。另一项基础研究发现非奈利酮可减轻线粒体碎裂、氧化应激和凋亡，并通过 PI3K/Akt/eNOS 信号通路恢复高糖环境下 HK-2 细胞与糖尿病小鼠肾小管细胞中的线粒体自噬，发挥保护肾脏效应[20]。
图 3：非奈利酮较现有治疗方案具有更直接全面的抗炎抗纤维化作用[21-23]
非奈利酮是全球首个获批用于治疗T2DM 相关CKD 患者的新型非甾体类MRA，对MR 的选择性更高，在心脏和肾脏的分布更均匀，对其他类固醇受体和离子通道的影响较小，在肾脏中的累积量更大[6-7]。同时，非奈利酮的亲脂性更低，极性更高，不透过血脑屏障，没有活性代谢物，半衰期短，高钾血症可以更快地被纠正[6-7]。这些药理学优势使非奈利酮同时兼顾疗效和安全性[1]。
在 FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 两项标志性 III 期研究中，非奈利酮在最大可耐受剂量的 RAS 抑制剂治疗基础上，具有显著的肾脏保护作用同时还可有效降低心血管不良事件，有效降低蛋白尿，被众多权威指南一致高级别推荐作为 T2DM 相关 CKD 患者改善肾心结局的基础治疗药物。
蒋春波教授
非奈利酮在中国人群中
肾心获益显著且兼具安全性
在我国，T2DM 相关CKD 已成为CKD 的首位住院病因和导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，影响着3,108 万患者的健康[13,24]。研究表明，亚洲 T2DM 患者更容易出现蛋白尿，且蛋白尿水平更高，蛋白尿是导致我国患者 CKD 进展的关键因素之一[6]。
此外，我国人群普遍存在盐敏感基因背景和高盐饮食习惯，而高盐的摄入会诱导局部RAAS活性增加和 MR过度激活，从而导致肾脏炎症和纤维化，从而增加CKD 进展和CVD 风险[6,25]。这些因素共同促使了我国T2DM 相关CKD 患者需要具有更直接的蛋白尿管理和肾心保护的治疗药物。
FIDELITY 中国亚组的研究结果突显了非奈利酮在这一领域的显著优势。
相比安慰剂，非奈利酮可显著降低肾脏复合结局风险达43%（HR = 0.57；95% CI 0.38～0.86；p = 0.0066），显著降低肾衰竭相对风险达 47%（HR = 0.53；95% CI 0.33～0.86；p = 0.0094），较整体人群具有更为显著的肾脏获益（图 4）[26-27]。
图 4：中国人群使用非奈利酮具有更显的肾脏获益[26-27]
心血管复合结局的风险与安慰剂相比有数值上的降低（HR = 0.82；95 % CI 0.52～1.29；p = 0.3866），与整体人群具有一致的心血管获益[26-27]。
非奈利酮组和安慰剂组患者的慢性 eGFR斜率分别为-3.98 mL/min/1.73 m2/年和 -6.05 mL/min/1.73 m2/年，最小二乘数均值差异达2.07 mL/min/1.73 m2（95% CI 0.39～3.75；p = 0.06）[27]，接受非奈利酮治疗后，尽管可能会出现早期 eGFR 的一过性下降，但长期治疗能有效延缓eGFR 下降，具有明确的远期获益（图 5）。
图 5：非奈利酮显著延缓 eGFR 下降，具备远期肾脏获益[27]
值得注意的是，非奈利酮在蛋白尿改善方面的效果尤为突出。即便是基线蛋白尿水平较高的中国患者，非奈利酮也能显著降低UACR 达33%且作用持续[27]。
FIDELITY 事后分析数据进一步揭示，非奈利酮早期UACR 的降低能够对肾心远期预后产生积极影响，其在肾脏结局和心血管结局疗效中的介导作用分别占到了83% 和36%[28]。
非奈利酮的整体治疗相关不良事件发生率与安慰剂组相似，因不良事件停药的患者比例低，显示出良好的耐受性[26-27]。
综上所述，非奈利酮在中国 T2DM 相关 CKD 患者的治疗中展现出了显著的优势，不仅在蛋白尿管理和肾脏保护方面效果显著，还在心血管保护方面展现出潜力，更符合我国患者的特定治疗需求。
小结
MR 的过度活化介导的炎症纤维化是促进肾脏和心血管疾病发生和进展的关键病理机制，靶向 MR 过度活化已成为改善肾心靶器官损伤的有效新策略。对于 T2DM 相关 CKD 患者而言，传统降压和降糖等危险因素管理无法完全阻断 MR 过度激活，特别是在中国人群中，高盐饮食习惯及盐敏感基因的高表达使得 MR 过度活化的问题尤为显著。通过全面抑制肾脏和心脏组织中 MR 的过度活化，非奈利酮能够有效延缓炎症纤维化及其相关损伤的进展，从而发挥出直接的肾心保护作用，尤其是在中国人群中具有更显著肾脏获益。不仅展示了非奈利酮在治疗 T2DM 相关 CKD 中的重要价值，也强调了其在适应中国患者特定需求方面的潜力。
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