MET 基因也称为 c-MET，为原癌基因，位于人类第 7 号染色体长臂 7q21-31，DNA 长度约为 125 kb，包含 21 个外显子和 20 个内含子。
NSCLC 中 MET 异常包括 MET 基因第 14 号外显子跳跃突变（MET 14 跳突）、MET 扩增、MET 突变（主要是激酶区突变）、MET 融合及 MET 过表达等。
METex14跳跃突变是NSCLC中罕见的致癌驱动基因。METi（如克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼）已经证明对不适合一线化疗/免疫治疗的晚期NSCLC患者有效，尤其是对老年和/或体能状况不佳的患者提供了一种治疗选择。此外，METi已被证明普遍耐受性良好，特别是克唑替尼，在某些情况下仍然有用。
病例介绍
病史：
一名79岁白人男性于2022年1月因急性呼吸衰竭于医院急诊就诊，有25包年的吸烟史，在30年前戒烟，50岁前职业接触石棉。
CT扫描显示肺肿块位于左上肺叶，伴有对侧肺病变、胸膜和心包积液、肝、肾上腺、骨和肌肉转移（图1 A-C）。
行支气管活检，确诊为IV期PD-L1≥50%肺腺癌。
关键免疫组化(IHC)生物标志物(ALK、ROS1、NTRK、RET、NRG1)均为阴性。
肿瘤分子检测检测到MET内含子13突变(c.2942-31_2942-1del)与一个新的METex14突变相关(R1022L, c.3065G > T; p.(Arg1022Leu))(图2A).RNA检测证实为METex14跳跃突变。无其他共突变。
图1：A-C基线CT扫描；D-F:克唑替尼初始治疗2个月后CT扫描
治疗经过：
由于体能状态不佳，患者不适合一线免疫治疗或细胞毒化疗。针对疼痛性骨转移的姑息性放射治疗。尽管临床症状恶化，克唑替尼仍以250mg的起始剂量口服，每天两次，连续28天。
治疗两周后，从临床和影像学证据观察到肿瘤缓解。克唑替尼耐受性良好，仅出现病因不明的低度外周水肿。治疗8周后观察到部分肿瘤缓解(图1 D-F)。
12周后，患者因双侧胸腔积液而出现新的急性呼吸衰竭。采用治疗性胸腔穿刺缓解症状。细胞学检查证实恶性积液，排除METi相关的胸膜毒性。综合基因组分析强调了异质性突变景观，除了在COSMIC数据库(COSM689)中发现的MET外显子19突变(D1246H, c.3736G > C; p.(Asp1246His)) (图2 B)和野生型KRAS扩增外，还有先前原始的MET13号内含子和METex14突变。
值得注意的是，我们观察到较强的PD-L1表达（90%）。不幸的是，CT扫描显示胸部有进展。因此患者停用克唑替尼，但患者不符合II型METi或化疗/免疫治疗的条件，后续接受了最佳支持治疗。由于患者疾病进展，两周后，即确诊5个月后死亡。
图2 通过DNA测序检测克唑替尼治疗前（A）和（B）MET突变景观图
讨论
在本例中，患者对克唑替尼缺乏长期缓解，这可能是由于早期出现了异质性的获得性耐药突变，其中包括 MET 依赖型和非依赖型耐药机制。
获得性 MET p.(D1246H)外显子 19 突变已在 2 例 EGFR 突变 MET 扩增的 NSCLC 患者中被描述，这些患者在奥希替尼联合赛沃替尼或克唑替尼治疗后病情进展。
在第一个病例中，患者还表现出了靶内和脱靶的耐药机制。此外，在阿来替尼和克里唑替尼序贯治疗的转移性 NSCLC 患者中，在原发性 ALK 重排和继发性获得性 METex14 突变进展后，也观察到了 19 外显子上的激活 MET 突变。
Bahcall 等报道了通过 METex14 突变患者来源的细胞系和异种移植物获得的野生型 KRAS 扩增，作为克唑替尼耐药背后的平行信号通路，并提出了同时抑制 MET 和 PI3K 的治疗方法。
最近，在 20 例 METi 耐药患者中反复发现了 MAPK 通路效应基因的扩增。
令人感兴趣的是，在胸腔积液的发展过程中，观察到了极为强烈的 PD-L1 表达（高达 90%）。实际上，MET 会引发 PD-L1 转录的增加，进而推动肿瘤的免疫逃逸。然而，在本病例中，PD-L1 的过表达是否构成克唑替尼耐药性潜在机制的一部分，这仍需要进一步的深入研究来加以确定。
结论
尽管证据水平较低，但该病例报告对于指导具有罕见潜在致癌突变的患者的治疗决策具有重要意义。获得性野生型KRAS扩增和MET二次突变可能成为METi靶向治疗中常见和罕见METex14跳跃突变的主要耐药机制。
对酪氨酸激酶抑制剂后的肿瘤样本进行系统评估对于识别可能代表耐药患者靶向治疗驱动因素的靶向和脱靶机制仍然至关重要。然而，患者是否能从联合治疗中获益还需要进一步研究。
克唑替尼基本信息
药品中文名：克唑替尼
药品英文名：Crizotinib
药品中文商品名：赛可瑞
药品英文商品名：Xalkori
规格剂量：250mg*60粒；200mg*60粒
医保报销适应症：乙类，仅限间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
（素材来源官方媒体/网络新闻）
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