GCP产生以后，临床试验分工越来越细化，操作越来越繁琐。因此，自从临床试验行业诞生以来，就长期伴随了一个问题：如何在合规和保质的前提下，达到降本和增效的目的。20世纪90年代发生的信息技术革命即信息化为临床试验行业的降本增效提供了技术动力。所谓信息化，即“业务数据化”，让业务流程数据通过信息技术真实地﹑及时地记录和保存下来，并实现可溯源。从20世纪末开始，临床试验也进入了信息化时代。
临床试验的信息化，首先出现在数据采集领域，也就是从纸质化数据采集向电子化数据采集（Electronic Data Capture System，EDC）转变。传统的临床试验数据的获取是基于纸质病历报告表(case report form，CRF) 的填写和回收来完成的，再进行数据的双份录入和比对以获得清洁的数据。我至今还记得，有的CRF又厚又重，外加一个硬壳，像砖头一样。有一个为期16年的大规模抗乙肝药物上市后临床研究，仅仅这一个项目的CRF，就可以占据一个中心两个房间的所有文件柜。还好申办方经费充足，该项目得到了机构的高度重视。手工劳动还在其次，更重要的是，纸质CRF对于数据填写的及时性很难确保。在那个年代，研究者签字的时候，把日期“往回签”的操作并不罕见。EDC则以基于电子化的数据收集和提交为基本特征，通过实时的、远程的数据录入显著提高试验的效率、降低试验的成本。
EDC的出现是临床试验走向信息化的标志。以EDC为起点，信息技术被逐渐广泛的应用于优化临床试验全流程，包括出现了用于执行受试者的随机化以及药物供应管理等关键环节的IWRS（Interactive Web Response System ）和RTSM (Randomization and Trial Supply Management)等等。除了临床试验流程本身的信息化以外，临床试验项目管理也开始走向信息化，出现了CTMS（clinical trial management system）和eTMF(Electronic Trial Master File)等系统。
2010年左右，临床试验的信息化在中国也开始起步，主要是外资企业在中国发起的某些试验中最早出现了EDC，比如药品上市后研究项目和医疗器械试验项目。我记得，在办公室里，当时已经有同事的项目使用EDC录入数据，大家都觉得很新奇。就整体国内环境而言，当时在学术界已经开始翻译和发表相关综述文章，探讨EDC在国外的应用情况；另外在临床科研项目中，已经在探索使用EDC。而对于广大的以仿制药项目为主的国内制药企业而言，她们觉得应用EDC反而增加非人力成本，并且增加不可控因素，一时还很难接受和适应EDC这样的新事物。有前瞻性眼光的国内信息系统开发商已经在布局EDC的开发，但是整个行业普遍不认为中国会在很短时间内普及EDC。
转折依然是“722”。2015年7月22日，原国家食药监总局发布的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》对数据的真实性和可溯源性提出了严格要求，极大推动了临床试验信息化进程。2016年。CFDA发布的《临床试验电子数据采集技术指导原则》明确了EDC系统的定义以及技术和应用基础。然后，伴随着中国的审评审批制度改革进程，仿制药一致性评价和新药开大爆发时代的到来，EDC系统在中国逐渐取代了传统的纸质CRF。EDC在中国的出人意料的迅速普及让我认识到，在我们这个行业，法规的硬规定才是刚需，是推动一个技术甚至一个产业大发展的决定性力量。
在项目管理领域，临床试验管理系统（Clinical trial management system，CTMS）在中国也快速发展起来了。在机构层面，CTMS往往是医院的信息化平台建设的一部分，通过与医院信息系统（Hospital Information System，HIS）的深入融合，实现涵盖项目管理、财务管理、受试者管理以及临床试验相关人员管理等功能，提高临床试验项目管理效率，更重要的是，这样的信息化管理，会积累起来海量的运营数据，为后面的数字化分析奠定了基础。在企业层面，为申办方和CRO开发的CTMS也层出不穷。但是国内企业在GCP领域的信息化管理的热情和发展速度远远不及机构。有的规模不大的CRO至今也依然依赖传统的粗犷式管理方式。
其他的各种信息化系统和平台在中国也陆续出现，系统供应商成为了中国临床试验行业生态圈的一个新主角。但是系统平台的门槛并不十分高，各供应商也日益进入了同质化低价竞争，有实力的企业开始跃出内卷层，向一体化和数字化方向升维发展。
二
临床试验进入信息化以后，大量数据被以电子化形式收集和储存下来了，如何利用这些数据产生价值，这就成了摆在面前的新问题，并最终导致了数字化的产生。数字化即“数据业务化”，是基于信息化积累的数据记录，进行数据分析，发现问题，解决问题，优化业务流程，突破业务瓶颈，驱动企业服务大变革。数字化的本质是把“让数字成为企业的生产力”。
数字化技术可以应用于临床试验全过程，包括试验设计、研究中心选择和启动、受试者招募和保留、项目监查、数据管理以及分析报告等等。总结起来，无外乎在数字化实施和数字化分析两大领域。我对外企在CTMS基础上的运营数据的实时的可视化展示和数字化分析印象非常深刻。在2010年左右，外资CRO已经比较常见的通过这种方式运营和管理项目，但是至今在国内并没有得到全面的普及。
另外，随着临床试验信息化、数字化的发展，临床试验的监查方式也发生了革命性变革。美国FDA于2013年8月正式颁布了新的监查指导原则《临床研究的监督-基于风险的监查方法》，指南中提出了“基于风险的监查”的概念，鼓励在可行的情况下，更多使用远程、中心化监查方式，而将监查重点相对较少地放在传统的研究现场监查上。以至于近年来，外资CRO分出来了ON SITE CRA和IN HOUSE CRA的岗位。这也是对“恰当成比例的实施”的GCP精神的体现。
与数字化几乎同时出现的，是去中心化临床试验（Decentralized Clinical Trials, DCT）。两者有密切关系，但是并不能划等号。去中心化临床试验是在远离中央化的研究机构的情况下进行的，其本质特征在于病人参加试验的位置。数字化临床试验本质在于数据获取的方法应用了数字化技术，而无论参加试验的地点是否去中心化。虽然在去中心化试验中经常使用数字工具，但数字技术并不是它的决定性特征。例如，去中心化试验也可以使用通过邮寄纸质表格或电话家访的方式开展随访。
中国临床试验40年
在新冠肺炎疫情爆发后，为了减少疫情的影响，确保临床试验能继续开展，数字化和去中心化临床试验得到了迅速发展。特别是在在线伦理审查，网络招募、电子知情、药物直达患者、远程访视、电子支付、远程监查等方面。国内多家企业，多家中心也开展了多种探索实践。基于这些经验，疫情常态化之后，也有一些临床试验从临床设计之初即考虑一些远程模式和数字化技术的应用，由被动采用而转为主动应用，推动了临床试验数字化发展。
但是迄今为止，中国还没有关于DCT和数字化的指导原则。数字化和DCT在中国的实践仍然处于早期。部分元素比如网络招募，第三方支付等得到了比较广泛的应用，电子临床结果评估(Electronic clinical outcome assessment，eCOA)，药物直达患者等也得到了一定程度的推广，然而另一些元素，比如远程知情、远程视频访视、护士上门等，受制于中国的相关基础设施建设，临床试验生态现状，以及各地发展不平衡等原因，还比较难以广泛推广。在应用领域上，数字化技术在一些慢性病特别是罕见病临床试验以及药品上市后研究乃至真实世界研究中得到了比较多的应用。
CDE在2023年发布的《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》里提出，在确保数据科学可靠、受试者安全和隐私前提下，在合规且可行的范围内提高患者参与临床试验的便利度，减轻患者参与临床试验的负担，可采用DCT等新型临床试验模式。这里很明确的说明了DCT的应用是围绕以患者为中心的目的而选择性应用的，而不是为了应用而应用。
三
数字化本质上还是依靠人力进行工作。而人力资源是最贵的，况且只要是人，就要犯错误。所以数字化的最终目的是用机器替代人，达到智能化。智能化即“人机一体化”，在数字化产生的大数据基础上，通过机器系统做决策与执行，进而实现智能化。智能化最大的特点是系统的自感知、自学习、自决策、自执行和自适应。
临床试验的智能化是在信息化、数字化的基础上，利用大数据、云计算、人工智能等新技术实现临床研究的部分或全流程闭环管理、监督和合规性管控等各项工作。临床试验的智能化可以代替两类人，一类是受试者，一类是临研人。在替代受试者部分，比如目前的数字孪生虚拟试验，通过虚拟临床试验可以为研究药物的受试者生成虚拟患者，模拟疾病进展后不同用药方案的治疗效果，预测患者疗效等。临床试验智能化更大的应用场景在临床试验全流程，从方案设计，医学写作/翻译，受试者招募，试验依从性等环节替代相应的临研人的工作。当然了，人工智能可能永远不能完全取代临研人，但它的应用可能使临床试验流程更加简洁和个性化。
虽然人工智能在中国的医疗领域已经取得了长足的发展，然而其在临床试验领域的应用尚处于起步阶段。在替代受试者这方面，数字卵生技术在国外已经出现了商业化公司和产品。在中国，目前在仅在临床试验机构出现以科研项目的名义开展的相关探索。在替代临研人方面，目前在部分应用场景已经有比较成熟的应用。比如机器翻译和CSR撰写。国内已有人工智能服务商推进自然语言处理技术在临床试验报告撰写中的应用，相信在未来的几年，有望出现可以广泛使用的研究报告自动撰写工具。
从信息化，数字化到智能化，反映了临床试验实施技术发展的历程和未来趋势。这一历程和趋势和世界新技术革命是同行的。但是要注意到两个问题。第一，三者的出现有大致先后的时间顺序和承启的逻辑关系，但是他们各有应用场景，同时存在而不是彼此替代。第二，降本增效是“三化”的目的，但是最终根本目的是以患者为中心。可以说，整个临床试验的方法学，伦理学，法规以及现代技术的应用，最终汇集到共同的“以患者为中心”的出发点和归宿点。
参考文献：
[1] 丁倩, 曹彩. 我国药物临床试验信息化建设初探[J]. 中国新药杂志, 2012, 21(07): 722–727.
[2] 陈君超, 张琦, 李高扬. 临床试验模式的数字化转变探讨[J]. 中国食品药品监管, 2020(11): 71–76.
[3] 王海学, 王涛. 远程智能临床试验及数字化技术应用的探讨[J]. 中国食品药品监管, 2020(11): 110–116.
[EB/OL](2016–07)[2022–06–01]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20160729184001958.html.
[4] 马润镒, 苏娴, 王海学, 等. 美欧监管机构对远程智能临床试验探索的进展[J]. 中国食品药品监管, 2020(11): 102–109.
作者介绍：
郑航，天津大学卫生事业与药事管理专业博士，曾在国内外药企和CRO工作多年，现在重庆医科大学药学院任教。主要从事临床试验法规与伦理、产业与职业研究。长期为医药企业和医疗机构提供临床试验法规与伦理，临床试验管理培训与咨询服务。出版专著《临床试验简史》和文集《淘金岁月》，并联合行业同道创建临研人平台，赋能临研人，服务大健康。返回搜狐，查看更多
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