导读
近日， 美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald与犹他大学 Matthew S. Sigman课题组开发了一种新型的二烷基联芳基膦配体FPhos连接的钯催化剂。这种FPhos负载的催化剂能够有效地防止N-杂芳烃介导的催化剂失活，促进了各种Lewis-碱性芳基卤化物和二级胺之间的C-N偶联，包括密集官能团化的药物分子。机理与结构研究以及DFT计算结果表明，连接的Pd配合物通过其对O-键合异构体的构象偏好而稳定，这可能会防止N-杂芳烃的配位。同时，FPhos的非磷环上的3′,5′-二取代在Pd中心周围形成了理想的空间环境，这有助于与位阻较大的二级胺结合，同时减轻了环外钯环配合物的形成。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c09667。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文
钯催化芳基卤化物与胺的C-N交叉偶联，除了是制备候选药物最常用的转化外，还广泛应用于化学科学领域。虽然N -杂环骨架广泛存在于大多数FDA批准的小分子药物中，但对于含有N -杂芳烃的底物与二级胺的偶联反应则具有挑战。2019年，Buchwald课题组（Tetrahedron 2019, 75 , 4199.）开发了一系列联芳基膦配体，其中RuPhos（L1）是二级胺进行偶联反应的最佳配体，可以促进各种底物进行有效的C-N偶联。虽然RuPhos负载的Pd催化剂可以有效地促进非配位底物的偶联，但对于含N -杂芳烃的底物也需要更高的催化剂负载量和更长的反应时间（Scheme 1A）。同样，由JackiePhos/CPhos杂化配体（L2）负载的Pd催化剂，专为α -支化二级胺的偶联而设计，也难以容纳配位的N -杂芳烃。前期，对于配体体系在配位N -杂芳烃存在下与二级胺的偶联存在挑战（Scheme 1B）。研究表明，由于竞争性的N -杂芳烃配位，膦配体可以被取代，使得由较小配体（如RuPhos（L1））负载的催化剂特别容易受到抑制。相比之下，由空间位阻大配体负载的催化剂虽然更能防止这种失活模式，但不允许较大的二级胺与Pd进行有效的结合。近日，美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald与犹他大学Matthew S. Sigman课题组开发了一种新型的3′,5′-二烷基联芳基膦配体FPhos负载的钯催化剂，有效地防止N -杂芳烃介导的催化剂失活，促进了(杂)芳基卤化物和二级胺之间的C-N偶联（Scheme 1C）。化学加_合成化学产业资源聚合服务平台
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其次，作者以(杂)芳基氯化物 1与二级胺 2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以 Pn（0.5或1.0 mol %）作为催化剂，NaOt-Bu（1.2 equiv）作为碱， L9作为配体，在1,4-二氧六环溶剂中60 oC下反应1 h，可以良好至优异的收率得到产物 3a- 3c。
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为了更好地了解 L9的优越性能，作者进行了相关的研究（Figure 1）。首先，通过主成分分析（PCA）点的研究发现， L9具有独特的特征（Figure 1A）。然而， L9与其他二烷基联芳基膦的最大区别在于其空间分布。同时， L9表现得像一个大位阻配体，能够防止由于N-杂芳烃配位导致的催化剂失活，但它具有构象灵活性，可以在必要时采用更小的立体分布，允许较大的二级胺与Pd结合。其次，虽然前期关于联芳基膦配体的催化剂都表现出Pd与非含磷环的ipso-C之间存在可逆π-相互作用（C-键合，Figure 1B），但3′,5′-二取代配体 L5− L9中ipso-C电子密度的降低导致了一种新型的独特结构特征，其中Pd主要与含磷环上的3-OMe结合（O-键合）。前期，O-键合异构体仅被观察到是带有3-OMe取代的2′,6′-二取代联芳基膦配体的次要构象，如BrettPhos（ L10）。 P5的X-射线晶体结构表明，反应对O-键合异构体的构象偏好（Figure 1C）。此外，DFT研究表明，3′,5′-二取代联芳基膦配体有利于O-键合异构体，这是由于与膦烷基取代基的空间相互作用减少和ipso-C上的电子密度降低的结合（Figure 1D）。
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FPhos负载的催化剂 P9能够以良好至优异的收率和相对较低的催化剂负载量，使广泛的含N-杂芳烃的芳基卤化物和二级胺易于进行交叉偶联反应（Figure 2）。各种N-杂芳烃，如吡啶（ 4a- 4e与 5j）、喹啉（ 4f）、异喹啉（ 4g- 4i）、喹喔啉（ 4j）、嘧啶（ 4k与 5l）、氮杂苯并呋喃（ 4m）、氮杂吲哚（ 4n）、吲唑（ 4o）、苯并噻唑（ 4p）和苯并咪唑（ 4q），均与体系兼容。除了芳基氯之外， P9还促进了芳基溴化物（ 4h与 4k）的有效偶联以及在芳基溴的存在下优先选择性芳基碘进行胺化（ 4b）。邻位取代的芳基卤化物（ 4e、 4i与 4l）也可有效的进行偶联。其次，环胺也很容易偶联，包括4-（ 5e与 5g）、5-（ 5i）、6-（ 5a- 5b、 5f、 5h与 5j- 5p）和七元环（ 5q）。除了脂肪胺外，环状（ 5p）和无环苯胺（ 5d）也成功偶联。温和的反应条件也容忍了潜在的有问题的官能团，包括未受保护的苯酚（ 5a）、酸性氨基甲酸酯（ 5g）和亲电腈基（ 5j）。
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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 3）。研究结果表明，一系列复杂的药物分子，均可与二级胺 5顺利进行C−N偶联反应，获得相应的衍生物 6r- 6w，收率为86-96%。值得注意的是，在芳基氯化物的存在下，芳基溴化物（ 4u和 4w）优先选择性进行胺化。同时，酸性官能团包括未保护的醇和羧酸（ 4r）也具有良好的耐受性。
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总结
美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald与犹他大学Matthew S. Sigman课题组开发了一种新型的联芳基膦配体FPhos（L9），它支持的Pd催化剂具有高反应性，且可防止失活，并能够在配位N -杂芳烃的存在下有效与二级胺进行偶联反应。P9的稳健性源于两个新颖的结构特征：（1）FPhos负载的Pd配合物优选O-键合构象，通过保护Pd免受N -杂芳烃配位而防止催化剂失活；（2）不含磷环上的3′,5′-二取代在Pd周围形成了一个独特的空间环境，允许位阻较大的二级胺能够有效的偶联。这些特性共同使FPhos能够有效地将广泛的含N -杂芳烃的芳基卤化物和二级胺结合在一起，并可适用于包括复杂的药物分子。
文献详情：
Development of a Deactivation-Resistant DialkylbiarylphosphineLigand for Pd-Catalyzed Arylation of Secondary Amines.
Kaibo Feng, Elaine Reichert Raguram, James R. Howard, Ellyn Peters, Cecilia Liu,Matthew S. Sigman,* Stephen L. Buchwald*.
J. Am. Chem. Soc.2024
https://doi.org/10.1021/jacs.4c09667返回搜狐，查看更多
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