近日，首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授团队在《Biological Research》（JCR Q1，5-year IF=6.6）上发表题为“Identification and functional characteristics of CHD1L gene variants implicated in human Müllerian duct anomalies”的论文。该研究揭示了CHD1L基因突变与女性生殖道畸形发生有关。CHD1L的罕见变异可能参与人苗勒氏管发育异常（Müllerian duct anomalies, MDAs）的发生，DNA损伤修复功能缺陷可能是其潜在的分子机制之一。
首都医科大学附属北京妇产医院博士研究生陈舒雅为第一作者；首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授、中心实验室的李琳副研究员、妇科的褚春芳副主任医师为共同通讯作者。
苗勒氏管发育异常（Müllerian duct abnormalities，MDAs），即女性生殖道（输卵管、子宫和阴道上段）先天缺如或发育异常，是由多种因素导致的先天性、发育性疾病。在女性群体中，MDAs的总发病率约为6.7%；而在不孕或复发性流产患者中，发病率可升高至7.3%和16.7%。MDAs病因复杂、机制不明。近年来，随着高通量测序，尤其是全外显子组测序（whole-exome sequencing）等技术的高速发展，许多可能与MDAs发生发展相关的基因得以挖掘。然而其中仅有少数基因经功能验证被确认是MDAs的致病基因。
染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白1样基因（chromodomain helicase DNA binding protein 1 like，CHD1L）编码多功能的CHD1L蛋白，在染色体重塑、细胞分化和发育等多种细胞事件中均发挥着重要作用。目前，CHD1L已被认为是先天性肾脏和泌尿系统畸形（congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT）的重要致病基因。在前期研究中，本课题组在12名阴道斜隔综合征患者中检测到2例携带剪接位点变异c.348-1G>C。基于此，本研究另招募了85名MDAs患者，并在2例散发性患者中筛查到CHD1L基因突变：c.956G>A（p.R319Q）和c.1831C>T（p.R611*）。
本研究对4例患者中检出的3例突变进行了相关功能验证及潜在分子机制的探索。剪切位点变异c.348-1G>C导致CHD1L第4外显子跳过11 bp序列，并很可能触发高度保守的RNA监视途径——无义介导的mRNA降解。与野生型CHD1L不同，截短的R611*蛋白错误定位到细胞质中，消除了CHD1L促进细胞迁移的能力，并且由于失去Macro结构域而无法与PARP1相互作用。通过激光微束辐照实验则显示R319Q在DNA损伤位点出现募集与解离行为的异常改变。所有这些变异都损害了CHD1L在DNA损伤修复中的功能，从而参与了MDAs的发生。因此CHD1L变异对MDAs的贡献率为4.12%（4/97）。本研究不仅扩展了MDAs中CHD1L的突变谱，而且根据ACMG指南通过可靠的功能证据确定三种变异为致病性。此外，DNA损伤修复异常是MDAs发生的潜在机制之一。
本研究受到首都医科大学附属北京妇产医院科技创新及转化专项课题及首都医科大学优秀青年人才项目的支持。
作者简介
通讯作者 阴赪宏
教授，主任医师，研究员，博士生导师，首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院党委副书记、院长，享受国务院政府特殊津贴专家。长期致力于妇产科、内科临床与基础研究工作，解决了一系列临床关键技术问题。主持“十一五”科技支撑重点项目、“十三五”国家重点研发计划项目、“十四五”国家重点研发计划项 目、国家自然科学基金等 36 项课题;发表论文近 600 篇，其中 SCI 论文 240 篇;主编、副主编医学专著 35 部。多次担任国际、国内学术会议主席、执行主席。授权专利 11 项。获北京市科学技术进步奖二等奖、中华医学科技进步奖二等奖等 10 余次。入选北京学者、国家卫生计生突出贡献中青年专家、北京先进工作者、北京市战略科技人才等荣誉称号。
通讯作者 李琳
副研究员、副教授。主持或参与国家自然科学基金项目6项，省部级项目2项，以骨干身份参与国家重点研发计划课题1项。荣获第九批“北京市优秀青年人才”表彰（2021），入选北京市战略科技人才团队-核心成员（2019）、首都医科大学优秀青年人才（2022）、东城区优秀人才（2022）、朝阳区“凤凰计划”青年拔尖人才（2021）、北京市医院管理中心“青苗”计划（2020）等人才项目，入选首都医科大学青年学者博士招生绿色通道计划（2023）。以第一/通讯作者（含共同）在N Engl J Med、Protein Cell、EBioMedicine、Hum Reprod Update、Life Med、Development、Fertil Steril、Hum Reprod等国际杂志发表论文39篇、获国家发明专利4项，参编专家共识6篇。获湖北省科技进步三等奖1项，妇幼健康科技奖三等奖2项。主要从事人类生殖障碍性疾病的致病分子机制研究，鉴定了诸多与女性不孕（受精卵分裂障碍、早发性卵巢功能不全、生殖道畸形）和男性不育（含受精失败）有关的致病基因及突变。
通讯作者 褚春芳
妇科副主任医师，医学博士，从事妇产科临床工作10余年，近年致力于女性生殖道发育异常的临床及基础研究。参与国家自然科学基金课题，以第一作者发表中文核心期刊论文7篇，以第一作者/通讯作者（含共同）发表SCI论文5篇。
第一作者 陈舒雅
首都医科大学妇产医学院2022级博士研究生，导师为阴赪宏教授。在读期间，以第一（含共同）作者发表SCI论文5篇，中文核心3篇，并曾为《光明日报》撰稿。作为学生骨干参与国家重点研发计划、国家自然科学基金、首都卫生发展科研专项等课题的申报与实施工作。曾获首都医科大学研究生专项奖学金、学业奖学金及研究生优秀新生奖学金等。
编辑：宣传中心
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