导读
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文
硫（VI）官能团在制药和农用化学工业中是一个有价值的结构单元，其中砜和磺胺是最常见的例子。同时，此类化合物的单氮杂类似物，如亚砜亚胺（sulfoximines）和磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamides），也是一种具有价值的分子。然而，对于砜的双氮杂类似物（如磺酰二亚胺）却较少有相关的研究报道，但其在调节分子的物理化学性质等方面具有重要的意义（Figure 1）。例如，与亚砜亚胺类似物相比，拜耳制药公司报道的含有磺酰二亚胺的CDK9抑制剂在保持代谢稳定性的同时提高了水溶性。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
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首先，作者以磺酰二亚胺氟化物1a（合成方法见Scheme 2a）与吲哚2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Scheme 2b）。当以TMSOTf（1.3equiv）作为促进剂，在2-Me-THF溶剂中室温反应， 可以86%的收率得到产物3a。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对磺酰二亚胺氟化物的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，多种S-芳基或吡啶基取代的磺酰二亚胺氟化物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3g，收率为33-82%。其中，由于空间位阻的原因，导致产物3f的收率偏低。其次，一级和二级-S-烷基取代的磺酰二亚胺氟化物，也是合适的底物，获得相应的产物3h-3j，收率为57-67%。值得注意的是，乙烯基取代的磺酰二亚胺氟化物，也可以78%的收率得到产物3k。同时，该策略还可用于关节炎药物塞来昔布（Celecoxib）的后期修饰，可以68%的收率得到产物3l。此外，N-Piv/-Ac/-Bz取代的磺酰二亚胺氟化物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3m-3q，收率为50-83%。N-t-Oc/N’-CN取代的磺酰二亚胺氟化物，可以68%的收率得到产物3r。
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紧接着，作者对亲核芳烃的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。首先，一系列不同取代的吲哚衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3s-3z和3aa-3aj，收率为36-94%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、氨基、羟基、硼基等，均与体系兼容。然而， 对于7-氮杂吲哚衍生物，反应的效率较低，仅以17%的收率得到产物3ak。其次，几种吡咯、呋喃和噻吩衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3al和3an-3ap，收率为54-73%。对于未取代吡咯，反应获得区域异构体的混合物（3am/3am'）。此外，使用反应性更强的N-新戊酰基/N'-氨基甲酰基取代的磺酰二亚胺氟化物，也与体系兼容，获得相应的产物3al和3aq-3as，收率为45-84%。
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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。3a在DBU/十二硫醇/MeCN条件下可脱除Ns取代基，可以96%的收率得到化合物4。3a在TFA条件下可脱除t-Oct取代基，可以98%的收率得到化合物5。化合物5在DBU/十二硫醇/MeCN条件下可脱除Ns取代基，可以96%的收率得到双胺化合物6。
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为了进一步证明反应的实用性，作者制备了一种已知生物活性砜的磺酰二亚胺衍生物，即HIV-I逆转录酶抑制剂L737,126（Figure 4）。首先，以7和8作为底物，在上述标准条件下反应，可以76%的收率得到化合物9。其次，化合物9在TFA以及NC-Br/NEt3/DMF条件下进行t-Oct取代基选择性脱保护与氰化反应，可以两步79%的收率得到化合物10。化合物10在DBU/十二硫醇/MeCN以及NC-Br/NEt3/DMF条件下分别进行Ns取代基选择性脱保护与氰化反应，可以两步41%的收率得到化合物11，其是L-737,126的双氮杂类似物。通过计算发现，O→N 的切 换，可使物理化学性质发生变化。
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总结
牛津大学Michael C. Willis课题组报道了一种磺酰二亚胺氟化物与(杂)芳基化合物的Friedel-Crafts型反应，合成了一系列(杂)芳基磺酰二亚胺。这些反应可以耐受各种未受保护的吲哚，非苯并稠合的杂芳基，如吡咯、呋喃和噻吩也是有效底物。其次，通过调节磺酰二亚胺氟化物的N -取代基，可以调节其反应性，并可使反应性较低的碳环芳烃底物反应。此外，通过后期的选择性脱保护/官能团化以及HIV-I逆转录酶抑制剂L-737,126的磺酰二亚胺类似物的合成，进一步证明了反应的实用性。这种新型的反应性扩大了可用SuFEx的范围，可在发现化学中得到广泛应用，并将丰富磺酰二亚胺化学空间。
文献详情：
Friedel-Crafts Reactivity with Sulfondiimidoyl Fluorides for theSynthesis of Heteroaryl Sulfondiimines.
Ming-Kai Wei, Ze-Xin Zhang, Mingyan Ding,Michael C. Willis*.
Angew. Chem. Int. Ed.2024返回搜狐，查看更多
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