2024 年 10 月 16～20 日，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办的 中华医学会肾脏病学分会 2024 年学术年会（CCSN 2024）在重庆召开。此次会议汇聚了众多肾内专家学者，围绕肾病领域最新研究进展进行了深入探讨。
IgA 肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病之一，也是导致终末期肾病（ESKD）的主要原因之一[1]。临床上，如何优化 IgAN 的治疗管理一直是热点话题，相关治疗药物也在紧张研发中。
目前，随着对 IgAN 发病机制的深入研究，不少创新治疗靶点涌现，为改善 IgAN 肾病管理提供了新的方向，APRIL 就是重要靶点之一。
CCSN 2024《APRIL 在 IgA 肾病发病机制中的作用探讨》专题分会场由 广州医科大学附属第一医院肖洁教授主持，北京大学第一医院吕继成教授对 APRIL 在 IgA 肾病发病机制中的作用进行了深入探讨，给临床治疗带来了新的启迪。
图 1 CCSN 2024 《APRIL 在 IgA 肾病发病机制中的作用探讨》专题分会场现场
IgAN ：目前以支持治疗为主，但 10 年肾衰风险仍很高
IgAN 是以肾小球系膜区 IgA 沉积为病理特征的肾小球疾病，临床上十分常见[1]。 据推算，我国 IgAN 成人患者约为 459 万人，以青壮年居多[2]。IgAN 患者的 5 年肾脏存活率为 72%，平均时间蛋白尿、随时间变化的蛋白尿的水平增加，均与不良肾脏结局相关[3,4]。
IgAN 目前尚无对因治疗药物，《2021 KDIGO 临床实践指南：肾小球疾病的管理》中强调了三大治疗要点：
一是 IgAN 管理的重点是优化支持性护理；
二是对于 IgAN 进展高风险患者，经过 90 天优化的支持治疗，蛋白尿仍 > 0.75～1 g/d，可以考虑糖皮质激素等免疫抑制治疗；
三是经过 90 天优化的支持治疗，蛋白尿仍 > 1 g/d，考虑积极参加相关临床试验[5]。
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然而接受支持治疗和糖皮质激素治疗后，IgAN 患者的 10 年肾衰风险仍很高。TESTING 研究是一项国际、多中心、双盲、随机临床试验，纳入了包括中国在内 67 个中心的 503 例接受至少 3 个月支持治疗后，蛋白尿仍 ≥ 1 g/d 的 IgAN 患者。TESTING 研究提示[6]：
接受支持治疗的 IgA 肾病患者，未来发生肾衰竭的风险约为每年 7.8%；
虽然激素治疗将患者肾衰风险降低 40%，但残余肾衰竭风险仍存在，每年约为 4.9%。
上述数据提示，目前对于 IgAN，支持治疗和糖皮质激素治疗无法完全满足患者预后方面的需求，尤其对于进展高风险的 IgA 肾病患者，仍需一种更有效且安全的治疗方式，以延迟 ESKD 的发生。
着眼「四重打击」发病机制，APRIL 可能成为 IgA 肾病新的治疗靶点
近年来，对 IgAN 机制研究不断深入，目前「四重打击」致 IgAN 的学说获得学术界广泛认可[1]。
图 2 IgAN 的「四重打击」学说
循环中半乳糖缺乏的 IgA1（Gd-IgA1）的产生增加是第一重打击，是 IgAN 的始动因素, 高 Gd-IgA1 水平与疾病进展相关，导致 IgAN 患者更严重的肾损伤[7,8]。
增殖诱导配体（APRIL）是 TNF 超家族的第 13 个成员（TNFSF13），作为 B 细胞的生长因子之一， APRIL 与其受体结合可促进浆细胞存活，并刺激黏膜产生 IgA，促进 B 细胞从 IgM 转变为产生 IgA1 抗体的浆细胞。通过促进 B 细胞活化和 Gd-IgA1 的生成，参与 IgAN 的发生发展[9]。
全基因组关联研究分析进一步提示 TNFSF13 是与 IgAN 显著相关的全基因组位点，确定了致病信号通路，为靶向药物研发提供了重要证据支持[10]。
相关研究也显示，IgAN 患者的 APRIL 水平明显高于健康人群，并且 APRIL 水平与 Gd-IgA1/IgA1 呈正相关。同时，高 APRIL 水平也与更严重的临床表现如更高的尿蛋白、更低的 eGFR、ESKD 累积风险增加、血清肌酐翻倍的累积风险增加等相关[11,12]。
吕教授表示，上述相关证据提示，APRIL 可能成为 IgA 肾病新的治疗靶点。
Sibeprenlimab 等靶向 APRIL，未来或可成为治疗 IgA 肾病的重点药物
围绕「四重打击」学说，目前多个 IgAN 治疗药物正在研发中，其中 Sibeprenlimab 是靶向 APRIL 的代表药物之一。
动物研究结果提示， Sibeprenlimab 可抑制血清 IgA 水平，并导致肾脏免疫沉积物显著减少。研究将 16 只 6 周龄雌性 IgA 肾病小鼠分为 2 组，分别给予抗 APRIL 单克隆抗体（Sibeprenlimab，VIS-649）和同型控制抗体治疗，每周静脉注射一次，共注射 4 周。结果显示，相较于同型对照组，Sibeprenlimab 组血清 IgA 水平明显下降；相较于未治疗组和同型对照组，Sibeprenlimab 组肾小球 IgA 、IgG、C3 沉积明显降低[13]。
图 3 Sibeprenlimab 动物研究结果
临床 2b 期研究提示，Sibeprenlimab 可以显著降低尿蛋白肌酐比（uPCR），延缓肾功能下降速度，降低 Gd-IgA1 及 APRIL 水平，并且具有良好的安全性。研究纳入了经活检证实，并且尽管接受标准治疗，仍有疾病进展的高风险的 IgAN 患者 155 例。结果显示用药 12 个月后[14]：
相较于安慰剂，Sibeprenlimab 2 mg/kg 组、4 mg/kg 组和 8 mg/kg 组的患者平均 24 小时尿蛋白肌酐比 减少 47.2%、58.8% 和 62.0%；相较于安慰剂平均肾小球滤过率下降 7.4 mL/min/1.7 ㎡，Sibeprenlimab 4 mg 组的患者平均肾小球滤过率不仅没有快速下跌， 反而上升 0.2 mL/min/1.7 ㎡，显示出延缓肾功能下降速度的较大潜力。
不同剂量 Sibeprenlimab 均能有效降低 Gd-IgA1 水平；4 mg/kg 和 8 mg/kg 组对 APRIL 的作用接近完全抑制，可在 APRIL 观察到剂量依赖性和可逆性降低。
与安慰剂相比，Sibeprenlimab 严重不良事件发生率低，未观察到与感染相关的不良事件增加。
图 4 各组患者平均 24 小时尿蛋白肌酐比变化
图 5 各组 12 个月时 Gd-IgA1 水平
图 6 各组 APRIL 水平变化
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图 4～6 Sibeprenlimab 临床 2b 期研究结果
上述研究数据提示，Sibeprenlimab 未来或可成为治疗 IgAN 的重点药物。
目前 Sibeprenlimab 的 III 期临床试验入组患者已经招募完成，共纳入包含中国患者在内的 470 例患者。
主要队列包括：经活检确诊 IgA 肾病的 450 例患者，uPCR ≥ 0.75 g/g或 24 h 尿蛋白 ≥ 1.0 g/d，且 eGFR ≥ 30 mL/mim/1.73 ㎡。探索性队列包括：经活检确诊的 IgA 肾病患者 20 例，eGFR 20～30 mL/mim/1.73 ㎡。患者均被随机分配至 Sibeprenlimab 组（400 mg，q4w）或安慰剂组，治疗 104 周。
研究目的：观察治疗 9 个月蛋白尿下降的幅度，以及治疗 2 年后 eGFR 下降斜率。
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目前，研究正在进行中，期待研究结果的发布。
小结
吕继成教授强调，IgAN 目前以支持治疗为主，但效果有限。对于进展风险高的 IgAN 患者，接受支持治疗和糖皮质激素治疗后，残余肾衰风险仍很高，临床治疗方案可能需要进一步优化。
基于 IgAN 的「四重打击」学说，APRIL 有望成为 IgAN 新的治疗靶点，可能带来更好的临床获益。Sibeprenlimab 是靶向 APRIL 的代表药物之一，研究数据显示对 eGFR 有保护作用，降低 Gd-IgA1 及 APRIL 水平，并且具有良好的安全性，为 IgA 的治疗带来了新的可能，或许我们将迎来 IgA 肾病治疗的最好时代。
主持人总结
此次专题会，吕教授从 IgA 肾病的临床表现、发病机制特别是药物的治疗维度进行了详细的解析。随着对 「四重打击」学说的深入研究，靶向 APRIL 的精准治疗药物越来越受重视，我们也在重要的临床研究中观察到了 Sibeprenlimab 减少蛋白尿、稳定 eGFR 等重要疗效。
未来，随着靶向治疗新药的研发上市，IgA 肾病患者可以得到更好的治疗和管理。
主持专家
肖洁 教授
广州医科大学附属第一医院肾内科主任，主任医师，研究生导师
•广东省医师协会肾脏内科医师分会副主委
•广东省医学会肾病分会常委
•广东省医学会血液净化分会常委
•广东省医院协会血液净化专业委员会常委
•广州市医学会肾病分会副主委
•广州市医学会血液净化分会副主委
•广东省血液净化质控中心专家组成员
•广州市血液净化质控中心副主任
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专题会讲者
吕继成 教授
北京大学第一医院教授、主任医师、博士研究生导师
•国际 IgA 肾病联盟（IIgANN）研究科学委员会委员
•中国医师协会循证医学专委会肾脏学组委员兼秘书长
•国家杰出青年基金获得者（2019）
•科技部中青年科技创新领军人才（2018）
•国家自然基金优秀青年基金获得者（2013）
•教育部新世纪优秀人才（2012）
•Lancet、Nature Review Primer、Kidney Int、AJKD 等杂志审稿人
•主要研究方向 IgA 肾病发病机制及治疗；慢性肾脏病循证医学研究
1. 发表 SCI 论文 100 多篇，包括 Lancet、JAMA、Eur Heart J、JASN、KI、AJKD 等期刊，多项成果影响了国际肾炎领域及高血压领域指南的修订；
2. 开发了包括 IgA 肾病 I 类新药（first-in-class）、无创诊断试剂盒以及居家肾功能检测仪器等多项转化成果，转化金额人民币超过 2 亿。
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：武妙兰
项目审核：张君
题图来源：图虫创意
参考文献
[1].中国医药卫生文化协会肾病与血液净化专业委员会. 原发性 IgA 肾病管理和治疗中国专家共识[J/CD]. 中华肾病研究电子杂志. 2024,13(1):1-8.
[2]. 杜夕雯,等. 中国 IgA 肾病成人疾病负担[J].中国药物经济学,2022,17(7):46-52.
[3].Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Jun 1;18(6):727-738.
[4].Tang C, et al. Am J Kidney Dis. 2024 Feb 15:S0272-6386(24)00609-7.
[5].Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.
[6].Lv J, et al. JAMA. 2022 May 17;327(19):1888-1898.
[7].Gesualdo L, et al. Semin Immunopathol. 2021 Oct;43(5):657-668
[8].Zhao N, et al. Kidney Int. 2012 Oct;82(7):790-6
[9].Cheung CK, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Mar 1;19(3):394-398.
[10].Kiryluk K, et al. Nat Genet. 2023;55(7):1091-1105.
[11].Zhai YL, et al. Medicine (Baltimore). 2016 Mar;95(11):e3099.
[13].Myette JR, et al. Kidney Int. 2019 Jul;96(1):104-116.
[14].Mathur M, et al. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31.
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