本文编译自Labiotech超越生物技术播客第108期
本文编译自Labiotech超越生物技术播客第108期
主持人：我是吉姆·康奈尔，这是来自Labiotech的每周播客。本周，我们将深入讨论联合疫苗，从它们是什么到它们可以用于COVID-19和禽流感，以及它们的未来。与我对话的是Moderna欧洲和瑞士医疗事务副总裁Cesar Sanz-Rodriguez。
问题1：联合疫苗的技术，以及它是如何开发的？
答：联合疫苗的确有巨大的潜力影响公共卫生和健康结局。出于这一原因，随着时间的推移，联苗一直是临床开发人员的首要考虑。对开发联合疫苗的兴趣可以追溯到20世纪40年代，第一种联合疫苗是针对白喉、破伤风和百日咳的百白破疫苗，本质上是类毒素的组合。但随着时间的推移，随着免疫学、分子生物学和生物技术的发展，出现了许多进步，使进一步的联苗开发成为可能。例如，使用佐剂来增强免疫原性、DNA技术和重组蛋白技术的应用。肝炎疫苗就是亚单位疫苗技术应用很好的例子。
近年来，我们看到了更复杂的技术进步，主要有两个：一种是使用病毒样颗粒，基本上是模拟病毒结构的颗粒，但不包含来自病毒的任何遗传物质，这使得它们非常安全。另一个与基因工程和合成生物学的进步有关，它允许你随心所欲地设计抗原。还有纳米技术的进步，这有助于这种抗原的递送。所以这一切实际上都集中在mRNA技术中，mRNA技术在COVID-19疫情期间被证明是非常强大的。事实上，mRNA技术也非常适合联苗的开发，因为这实际上可以设计多种抗原。此外，该平台的可扩展性和灵活性使得生产周期更短。这就是为什么它一直是世界上关注的领域之一。
问题2：同时针对多种呼吸道病毒的联合疫苗主要有哪些优势？
答：有几个显著的优势，这些好处不仅延伸到在健康结果方面受益的个人，也延伸到公共卫生和医疗保健系统的社会层面。我想强调的第一个是提高疫苗接种覆盖率的机会，这来自于联合疫苗提供的简单性。简单说是因为：
首先，注射更少，这非常有助于我们中一些有点害怕针头的人变得更倾向于接受疫苗接种。
此外，疫苗接种程序越来越拥挤。我们需要预防许多不同的疾病。显然，有机会通过接种一种疫苗预防不同的病原体，这也简化了对这些疫苗接种程序的依从性。这会转化为增强的公共卫生成果，从而提高了人群的整体免疫力，为人群提供更广泛的保护。
通过预防疾病，我们减轻了与这些感染相关的疾病负担。以呼吸道感染为例，我们现在正在考虑秋季会发生什么，也就是流感和COVID-19疫苗大规模接种。对我来说，减少呼吸道病原体感染，将导致更少的住院、就诊和并发症。除此之外，还有经济和物流方面的好处。因此，首先，就成本效益而言，通过使用单一疫苗预防多种疾病肯定有助于降低与治疗这些感染相关的总体医疗保健成本。
不仅如此，联苗允许更有效地利用资源，通过使用联苗节省下来的资源可以部署到其他方面，解决其他未满足医疗需要的领域。出于所有这些原因，我们已经看到联苗接种成为儿科的标准。我认为，在其他感染高风险的群体中，例如老年人、免疫系统受损的人，或者患有一种或多种基础疾病的人，也有很大的机会获得这些益处。人们不必为了注射三次而去三次接种中心，这可能也是一个很好的理由。联苗使疫苗接种更加友好。
问题3：就保护效力而言，免疫系统如何同时应对多种病原体？
答：我们知道，不同病原体同时产生的感染风险实际上是我们作为人类面临的非常真实的问题。我相信许多听众最近实际上已经在报纸上读到了三倍流行病（tripledemic）的概念，这本质上是我们看到的与流感病毒、导致COVID-19的SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒相关的感染激增。不仅如此，其他病原体会产生许多感染，它们实际上会同时发生，这使得受影响的人的情况更加复杂。
好消息是，我们的免疫系统实际上已经做好了应对这一问题的准备，这是因为我们免疫系统的三个关键要素。首先，我们有各种各样的B细胞，这些是产生抗体的白细胞。其次，我们还有T细胞，所谓的辅助性T细胞或CD4+，它们实际上也有助于免疫反应。
再次，在淋巴器官中，有一些非常特殊的结构，称为生发中心，也有助于这一过程。所以，本质上发生的是，当免疫系统暴露于那些共同感染的病原体中存在的抗原时，不同的B细胞会被激活，每个活化的B细胞克隆都会产生抗体。我们有一种特定类型的抗体，但总的来说，我们有不同的抗体被激活，所以，我们能够真正产生针对所有这些病原体的抗体。这实际上与我们在设计联合疫苗时利用的原理相同。
本质上，在这些疫苗中，我们将不同的抗原结合在一起。在这样做的过程中，我们将通过将被激活的不同B细胞克隆触发针对所有这些抗原的抗体应答。
问题4：单独接种多种疫苗与同时接种多种疫苗的有效性或安全性如何？
答：我很高兴你问这个问题，因为当人们面临联合和单苗的选择时，这实际上是一个经常被问到的问题。一般来说，联苗被设计成与它们的单个对应物一样有效和安全，这在指南中有非常明确的要求。一个特定疫苗的总体价值很重要。联苗的开发者要通过研究表明它们能够产生多强的免疫应答，可能还需要临床保护效力试验。然后联合疫苗的安全性也要经过广泛评估。
首先是临床前研究，包括毒理学研究。同样，临床安全性试验很重要。一旦疫苗投入使用，还有一个非常广泛的上市后监测计划。因此，从本质上讲，药物警戒机制到位，以了解是否有任何新的安全问题。
在此基础上，疫苗生产企业通常被要求制定风险管理计划。这些不仅对识别安全性信号很重要，而且可以减轻与使用联苗相关的潜在风险。而且，非常重要的是，公司还需要证明疫苗的免疫原性在多个生产批次中是一致的，这样基本上就有了一种可靠的疫苗可以在更广泛的范围内使用。
我想说的是，临床医生和公众都应该放心，当他们看到联苗时，即使是用我之前谈到的新技术开发的联苗，这些疫苗实际上都经过了非常严格的评估，它们符合所有严格且非常全面的有效性和安全性标准。
问题5：就加强剂次而言，我们需要每隔一段时间就加强接种一次COVID-19疫苗，随着时间的推移，它会发生变化，但还需要加强针吗？您将如何处理联苗中一些抗原可能有不同的间隔时间？
答：联合疫苗有时需要加强剂，但就像一些单一抗原疫苗一样， 对加强剂次的需要取决于许多因素，这些因素与所涉及病原体的性质、我们正在使用的疫苗平台的类型、初始剂次引发的免疫应答、所谓的疫苗初免以及保护的持续时间有关。联合疫苗中对加强剂次的需要不是一个新话题，例如我之前提到的百白破联合疫苗。孩子在婴儿期和幼儿期必须接种几剂百白破疫苗，但实际上这种疫苗在青春期需要加强；即使在成年后，孕妇也需要接种加强剂次来保护新生儿免受百日咳的侵害。
另一个例子是甲型肝炎和乙型肝炎联合疫苗。例如，当给予具有免疫受损状况的患者时，该疫苗尤其需要加强剂。我想在这里提出的观点是，实际上较新的技术，如mRNA技术，正如你在问题中提出的那样，在这种情况下实际上也可能非常有帮助，因为它们带来的灵活性和适应性，可以应用于加强剂次的开发。
我认为在任何情况下，重要的是要记住，公共卫生和临床开发人员是不断评估加强剂潜在需要的人，因为他们的评估基于科学证据和流行病学数据。
问题6：有很多公司在开发联合疫苗吗？
答：我会说，几乎所有从事疫苗领域的公司实际上都在致力于开发一种或多种联合疫苗。我也许想把它带回到mRNA技术，因为正如我之前所说，这是一项真正具有很大潜力的技术，可以在联合疫苗的开发中大有所为。例如，在Moderna，我们实际上有许多联苗项目正在进行中。研发最快的是流感和COVID-19的联苗。但实际上，我们有不同的项目来研究其他呼吸道病毒的不同组合，包括我刚才提到的两种病毒，而且还包括例如呼吸道合胞病毒(RSV)和人偏肺病毒(也称为HMPV)。BioNTech的同事也在研究针对流感和COVID-19的联合疫苗，相信未来几年，这个领域会有很多来自不同的公司的好消息。
问题7：在最近的新闻中，我们听说本周Mpox被宣布为一个全球重大公共卫生问题。在此之前，我们讨论了禽流感可能影响普通人群。通过mRNA技术加入一种新疫苗有多容易？
答：这并不容易，但也不代表做不到。我想花一点时间谈谈禽流感，因为我真的认为，围绕禽流感有一个特别主要的担忧。在新闻中，它在过去几个月里一直存在，而且在某些情况下，病毒能够从哺乳动物传播到人类。事实上，禽流感病毒已经被认为几十年来一直对人类健康构成威胁，早在20世纪90年代末和21世纪初暴发了一些H5N1疫情，因此这种担忧一直存在。
这就是为什么许多公司实际上投入了大量工作的原因，不仅是公司，学术研究小组也一直在关注这种特殊的病毒，特别是一些高致病性的毒株，例如我已经提到的H5N1，还有H7N9，这些是持续的研究重点。
幸运的是，已经开发了一些针对H5N1的灭活佐剂疫苗，这为紧急储备提供了基础。但现实是，我们需要为潜在的疫情做更好的准备，这是一个真正的威胁。我所说的不同技术也被应用于这样的研究。
现在，谈回mRNA技术，有一种观点认为它实际上非常有用。我想说出现这种情况有两个原因。一方面是病毒的变异。禽流感病毒变异非常快，因此，拥有一种技术可以让你灵活地调整你需要瞄准的序列，这非常重要，因为它可以让你跟上病毒的突变速度。另一个方面是，由于mRNA技术不依赖生物系统进行生产，因此它可以非常容易地扩展。
所以事实上，我们现在确实有一个项目，它正处于二期临床试验，该计划旨在评估预防大流行性流感的候选疫苗。这个项目得到了BARDA的部分资助。
问题8：在联合疫苗中添加疫苗成分有多容易？一种联苗能包含的抗原数量有限制吗？
答：当我们讨论技术和科学时，总是很难谈论极限，因为现实是随着时间和进步，极限通常会被进一步推动。当谈到联苗时，我们一直在探索一种疫苗中多达三种不同的病原体。举例来说，我们正在开发一种针对巨细胞病毒（CMV）的疫苗，它可能包含6个mRNA序列。如果母亲在怀孕期间感染CMV，病毒感染会导致胎儿产生先天性畸形。
在一个特殊的例子中，我们已经能够在一种疫苗中结合六种不同的抗原。同样，我很确定随着时间的推移，我们也会在这个领域看到更多的进步。虽然现在两个、三个抗原似乎是更合理的数字，但如果我们看到更多的进步，我不会感到惊讶。显然，临床试验对所有这些都非常重要，但改变或更新联合疫苗有多容易，例如，正如你提到的，对于一些快速突变的病毒，我知道我们有所有不同的SARS-CoV-2变体,如果我们以mRNA疫苗为例，这实际上是一个非常简单的过程。同样，我们已经多次看到它在COVID-19疫苗中发挥作用。
最近，按照监管机构的命令，这些疫苗对JN.1谱系的适应。一旦你知道了新变种的基因序列，你只需要合成相应的mRNA序列。这也得到了IT领域巨大技术进步的支持，这一过程可以在几周内发生。这真的允许你在几个月内可以更新疫苗。你可以针对单一抗原进行，也可以针对不同的抗原进行，这取决于需求。然后，mRNA生产的合成性质也允许基于全球需求非常快速地扩大规模。所以，我再次认为这似乎是，至少对于mRNA技术来说，这可能是一个非常简单的过程。
问题9：你认为联合疫苗的未来是什么？这似乎不仅是一个非常令人兴奋的领域，而且是一个发展非常快的领域。
答：是的，我认为联合疫苗的未来看起来非常有希望。我认为我之前在免疫学、生物技术方面讨论的所有这些进展，以及如何制定公共卫生战略以更有效地整合这些疫苗，这一切都提供了很多具有重大影响的潜力。但是现在让我多谈谈一个我以前没有太多涉及的方面。我们一直在谈论技术进步，但我认为有一个因素，同样至关重要的是，这种情况发生的速度有多快。
传统上，当你想到联合疫苗的开发时，从最初的研究到监管机构批准和疫苗的全面部署，通常需要10到15年的时间。回到mRNA技术，出于我一直提到的原因，我认为该技术有潜力在更短的时间内真正实现应用。这是关于它提供的灵活性、适应性、快速设计的可能性和高速生产能力。从这个意义上说，我们不仅会看到更新的疫苗，更有效的疫苗，希望也会看到更快的产品开发，我认为这实际上是真正让这个领域特别令人兴奋的事情，让我对它感到极大的热情。我个人觉得，值得注意的是，我们需要继续投资于研究、基础设施以及国际合作，这对于确保不同国家的建议和实施保持一致非常重要，使其更加有效。
问题10：就您和其他公司正在开展的一些工作的推出而言，我们正在考虑其中一些工作的时间表是什么样的？
答：我不想对其他公司的研发管线发表评论。从我司的管线看，我认为联合疫苗在历史上一直非常局限于儿科领域，这一状况将会改变，我们将能够为也有感染风险的其他人群提供此类解决方案。当谈到联合疫苗的开发时，我们生活在一个非常令人兴奋的时代，我确实认为这种疫苗有更广泛的可用性，我们所有人都可以使用更新的技术，这也许真的会帮助我们改善前景，从根本上改善疫苗接种的全球健康结局，这是在公共卫生方面，我能想到的最具成本效益的医疗干预措施之一。所以，我再次认为我们生活在一个备受鼓舞的时代，我非常期待看到这些创新取得成果。
来源：Vaccine前研公众号；CNVAC
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