人类疾病相关的蛋白靶点中约 85% 的靶点因缺乏明确的结合口袋或特定配体，难以用传统方法成药；然而，随着科学进步和技术创新， 不少难成药靶点已被突破，比如 Tau、Bcl2、KRAS 等，其中又数 KRAS 最为火热。
那么 KRAS 的成药到底哪些难点？目前的研究取得怎样的突破？未来潜在的研究方向又有哪些？
KRAS 靶向治疗：
从「不可成药」到临床突破
长久以来，KRAS 蛋白因缺乏有效的药物结合位点而被视为「不可成药」靶点。随着对 KRAS 蛋白结构的深入研究，研究者发现 KRAS G12C 突变体存在一个可被靶向的「隐蔽口袋」。基于此，KRAS G12C 抑制剂应运而生，并取得了突破性进展。
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全球最早获批上市的 KRAS G12C 抑制剂分别是安进的 索托拉西布（Sotorasib）和 BMS 的 阿达格拉西布（Adagrasib），两者均被指南推荐作为 IV 期 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的后线治疗方案， 但是目前两款药都尚未在国内获批。
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而国内企业反应迅速，已率先将国产 KRAS G12C 抑制剂推进到商业化阶段；刚获批的氟泽雷塞是全球第三款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，也是该靶点药物在国内首个获批产品。2021 年 9 月， 信达生物以总额 3.12 亿美元从劲方医药引进，获得了该药在中国地区的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。
除此之外，还有两款国产药物也已经申报上市，其中 益方生物的格舒瑞昔预计近期即将获批：
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获得性耐药机制的探索
上述五款药物都是通过作用于 KRASG12C 突变蛋白的 switch II 口袋结合进而抑制 KRAS 的激活，但是这一机制只能针对特定突变类型； 通过给每个 KRAS 突变蛋白开发选择性的抑制剂来实现广泛的疗效可能是不切实际的，因此研发针对 pan-KRAS/RAS 抑制剂具有重要价值。
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其中，Revolution Medicines 以其独特的三元复合物抑制剂平台获得业内瞩目。该平台设计的分子可以与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白 A 结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性 GTP 结合的 RAS 来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制 RAS 信号传导，达到抑制肿瘤的目的。
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该公司临床开发阶段管线如下：
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其中，RMC-6236 进展最快，已于今年 10 月注册了针对胰腺癌的 III 期临床试验。 RMC-6236 能通过抑制 RAS（ON）状态下的信号传导，此外 它还能够同时抑制不同的 RAS 突变类型，包括 RAS G12X、G13X 和 Q61X 突变。
今年 7 月，Revolution Medicines 公布了 RMC-6236 的 1b 期临床积极结果，RMC-6236 单药二线治疗 KRAS G12X 突变 PDAC （胰腺导管腺癌）患者，可使患者的 中位无进展生存期 （PFS）达 8.1 个月，疾病控制率 （DCR）达近 90% 。
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针对 KRAS 靶向疗法， 国内临床在研管线几乎「清一色」扎堆 KRAS G12C/G12D，泛 RAS 抑制剂的前景广阔，国内 Biotech 们虽然没有跟上，但仍有机会。
除 RMC-6236 外， 当今全球在研泛 RAS 抑制剂状况如何？潜力项目如何筛选？
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比如，RAS 信号通路有许多上游和下游介质，有望与 RAS 抑制剂联合以提高抗肿瘤反应并减少内在和获得性耐药，是很有吸引力的靶标。通过筛选「热门标签 = RAS-RAF 信号通路」，可以轻松获取全球管线靶点分布情况，了解其他潜力靶点，探索新的治疗方案。
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切换至「可视化」查看，不难发现，除了化药以外，PROTAC 技术由于不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，也无需与目标蛋白长时间和高强度的结合，可以靶向那些传统难以成药的蛋白靶点，是目前发展较快的应对策略。
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