一年一度的学术盛宴—— 美国肾脏病学会年会(ASN 2024)Kidney Week,于 2024 年 10 月 23 日至 27 日在美国圣地亚哥会议中心举办。本次会议汇聚全球肾脏病学领域的顶尖学者,逾 1.2 万名参会者共同探讨新进展、新理念、新技术。抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)的诊断、评估与治疗,是本次会议的热点之一。「丁香园肾内时间」特邀北京大学第一医院赵明辉教授进行点评,欢迎点击下方视频,了解大咖视角!
AAV 是一组以血清中能够检测到自身抗体 ANCA 为最突出特点的系统性小血管炎,常常累及肾脏,表现为血尿、蛋白尿、水肿等,是终末期肾病(ESRD)的重要原因[1]。本次 ASN 大会特设了 《AAV 的评估、管理证据、未来需解决的问题》专题研讨会,「丁香园肾内时间」从中采撷各项新进展,与各位同道共飨。
AAV 新疗法,至少了解这 4 类
AAV 传统治疗以糖皮质激素和免疫抑制剂为主,长期使用会带来诸如感染、股骨头坏死、脊髓抑制等并发症,亟需挖掘治疗新靶点,开发能够带给患者更多获益的新药[1]。本届 ASN 大会的 AAV 专题研讨会中,来自 澳大利亚墨尔本莫纳什大学的 A Richard Kitching 教授以 《AAV 治疗的新靶点及新疗法》为主题做了精彩报告[2]。他指出, 改变 AAV 治疗格局,应着手于三大方向:①优化传统药物的用药方案;②研发高选择性/低毒性的靶向药物;③探索选择性靶向抗原特异性反应的药物。
同时,根据 Kitching 教授介绍,目前,新型疗法可以初步分为 4 类:
(1) B 细胞介导疗法:利妥昔单抗作为代表药物,已经成为 AAV 治疗的标准药物之一,但治疗中仍面临使用剂量、持续时间、个体化应用、B 细胞耗竭不完全等问题。
(2) 补体抑制疗法:临床普遍认为补体旁路途径在 AAV 的发生发展过程中发挥了重要作用,针对这一路径初步可以分为 4 类药物:①B 因子:如 iptacopan、NM8074;②C5a:如 IFX1;③C5aR1:如阿伐可泮;④C5:如依库珠单抗。
(3) 延缓疾病进展疗法:AAV 肾小球病变的病理进展,通常表现为明显的新月体和纤维素样坏死。针对 CLDN1 的单克隆抗体 Lixudebart 通过限制肾小球新月体的进展,减少慢性损伤,保护肾小管间质,相关试验在进行中。
(4) 抗原特异性疗法(未落地):Kitching 教授团队已经鉴定了人类髓过氧化物酶(MPO)的表位,具有一定的特异性。但如何应用 CAR-T 疗法精准地清除特异性 MPO 或特异性 B 细胞的同时避免损害正常的免疫功能,还面临许多挑战。
此外,Kitching 教授展示了两项近期完成但尚未发表的试验——TAPIR 研究与 ABROGATE 研究。TAPIR 研究(n = 143)比较了 AAV 缓解期应用低剂量激素与停用激素的复发情况,结果支持在接受利妥昔单抗治疗的维持期 AAV 患者中,将激素停用设为管理目标。ABROGATE 研究(n = 65)结果则不支持在复发性非重度肉芽肿性多血管炎(GPA)患者中应用阿巴西普。
警惕 AAV 诊断陷阱,人工智能或可建奇功
在 AAV 专题研讨会中, 荷兰格罗宁根大学医学中心 Ingeborg Bajema 教授分享了她眼中的 《AAV 的诊断陷阱》[3]。Bajema 教授首先指出,AAV 症状的多样性尤其需要引起重视。该病几乎可以累及任何器官,非典型症状极易导致误诊误治或治疗延误,最终造成患者预后不良。对于疾病的科学分类极为重要,有助于临床快速筛查与诊断。然而,目前 AAV 的临床诊疗中,从症状出现到最终确诊的中位时间是——6 个月。
此外,ANCA 检查结果经常出现「假阴性」与「假阳性」,进一步确诊需要进行肾活检,否则有潜在的误诊风险。因此,「我们需要生物标志物」,Bajema 教授强调。生物标志物有助于临床的辅助诊断,乃至患者治疗方案的分层。她认为,在未来,人工智能基于大数据进行分析,将成为新质生产力,有可能带来更优越的诊断框架,越过 AAV 诊断路上所有的「陷阱」。
预测工具和预后指标新进展,精准治疗的土壤
英国曼彻斯特大学 Silke R Brix 教授就 《AAV 的预测工具和预后指标》[4]进行了分享。她强调,由于 AAV 的临床表现异质性很大,因此使用统一的治疗目标具有挑战性。
Brix 教授对近年来新出现的预测工具进行了盘点,她认为,肾功能预后指标、正常肾小球百分比、间质纤维化和肾小管萎缩(IFTA)等能够对疾病严重程度进行可靠的风险分层。此外,借助 ANCA 肾脏风险评分(AKRiS)将患者分为 ESKD 风险低危、中危、高危和极高危组,能够有效预测肾脏结局,预测工具的应用与发展将为精准治疗提供可能。
进展喜人,C5aR 抑制剂阿伐可泮引热议
本届 ASN Kidney Week 共发布超过 3,000 份壁报,其中以 AAV 及其治疗为主题的不在少数。其中,C5aR 抑制剂阿伐可泮引发关注,成为焦点之一。
病例报告方面, 日本 Chiharu Aizawa 教授报告了一例 AAV 引发膜性肾病的病例(摘要号:TH-PO682)[5]。患者为 80 岁女性,P-ANCA 阳性 3 年,未曾治疗。患者因血清肌酐从 0.6 mg/dL 增至 1.2 mg/dL、严重蛋白尿(10 g/gCr)、血尿和低白蛋白血症(白蛋白 2.3 g/dL)前来就诊,被诊断为快速进展性肾小球肾炎伴肾病综合征。肾活检结果显示坏死性新月体肾炎和膜性肾病(MN),免疫荧光染色显示肾小球基底膜中 IgG4 和 MPO-ANCA 阳性,但抗 PLA2R 和抗 THSD7A 抗体阴性。故诊断为 MPO-ANCA 引起的 AAV 和继发性 MN。对患者采用泼尼松、利妥昔单抗和阿伐可泮进行治疗,泼尼松早期减量。治疗 1 个月后血清 P-ANCA 转阴;7 个月后,血清肌酐改善到 1.0 mg/dL,尿蛋白为 2.8 g/gCr,血清白蛋白为 3.9 g/dL。可以认为, 阿伐可泮联合利妥昔单抗以及早期激素减量治疗方案成功改善了患者的血管炎症状和肾功能。
临床试验方面, 美国 Duvuru Geetha 教授介绍了阿伐可泮的 Ⅲ 期试验 ADVOCATE 研究(n = 330)的事后分析,发现在显微镜下多血管炎(MPA)、GPA 中,阿伐可泮或激素减量治疗与几乎所有活动性的全身、神经系统、黏膜/眼睛和皮肤表现的逆转相关(摘要号:SA-PO734)[6]。此外, 瑞士 Achim Obergfell 教授、爱尔兰 Eithne Riogh 教授、美国 Zachary S Wallace 教授分别报告了阿伐可泮用于 AAV 治疗的真实世界研究,均取得积极结果(摘要号:SA-PO736、SA-PO738、SA-PO740)[7-9]。
小结
本届 ASN Kidney Week 上,AAV 受到极大重视和广泛讨论。无论是 AAV 专题研讨会中公布的新进展和新理念,还是壁报展示中的新成果,相信都会为 AAV 未来的临床诊治提供思路与方向。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划:靳玉玲
项目审核:徐梦
题图来源:图虫创意
参考文献
[2] A Richard Kitching. New Therapeutic Targets and Therapies forANCA-Associated Glomerulonephritis. ASN 2024
[3] Ingeborg Bajema. Pitfalls in Diagnosis ofANCA-Associated Vasculitis. ASN 2024
[4] Silke R Brix. Predictive Tools and Prognostic Indicatorsin ANCA Associated Glomerulonephritis. ASN 2024
[5] Chiharu Aizawa, Takuya Fujimaru, Futoshi Iwata,et al. A Case of Membranous Nephropathy Secondary to ANCA-Associated Vasculitis . ASN 2024
[6] Duvuru Geetha, Rula Hajj-Ali, Raashid A.General,et al. Nervous System, Eye, and Skin Involvement in the Phase 3 Trial of Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis . ASN 2024
[7] Achim Obergfell, David R. Jayne, Raashid A. Luqmani ,et al. ANCA-Associated Vasculitis, Anti-GBM Disease, and Other RPGN Baseline Characteristics of the First Patients in AvacoStar, a Real-World Study of Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis . ASN 2024
[8] Eithne M. Nic an Riogh, Andy G. Cummiskey, Sinead Stoneman,et al. ANCA-Associated Vasculitis, Anti-GBM Disease, and Other RPGN Avacopan for ANCA-Associated Vasculitis in Ireland: A Report on All Patients Who Received Avacopan in the Irish Health Care System . ASN 2024
[9] Zachary S. Wallace, 1 Sam S. Oh, 2 Darcy Trimpe,et al. ANCA-Associated Vasculitis, Anti-GBM Disease, and Other RPGN Avacopan for Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) and Microscopic Polyangiitis (MPA) in a Real-World Setting . ASN 2024返回搜狐,查看更多
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