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乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是严重的全球公共卫生问题。基于乙肝疫苗的防控策略取得了举世瞩目的成就，全人群 HBV 流行率已显著下降。但是，由于现存的慢性 HBV 感染者基数庞大，全球每年有 110 万人死于慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）所导致的终末期肝病。然而，基于现有的治疗药物难以获得令人满意的临床治愈率，为此，科学工作者们进行了诸多探索，不论是核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues，NAs）和聚乙二醇干扰素联合或序贯治疗策略，还是适时终止抗病毒药物治疗，抑或是加速创新药物的研发，目前仍充满机遇与争议。近日，北京大学医学部的庄辉院士分享了《NAs有限疗程：慢性乙肝治疗的一种新策略》精彩报告。
庄辉院士大会报告
01
概 述
CHB的功能性治愈目前有三种方案。第一种方案是新药的研发。首先是反义寡核苷酸贝皮罗韦森（Bepirovirsen，BPV），在此前的II b期临床试验结果中，接受BPV治疗24周后，NAs经治和初治患者分别有26%和29%的HBsAg小于0.05 IU/ml。停药24周后，HBsAg小于0.05 IU/ml分别为12%和14%。目前BPV正在进行III期临床试验。还有小干扰RNA（siRNA）联合NAs的治疗方案，治疗48周后的功能性治愈率为3.7%。第二种是NAs联合Peg-IFN或换用Peg-IFN治疗CHB优势患者，即HBsAg小于500 IU/ml，HBV DNA小于10 IU/ml，HBeAg转换（抗-HBe阳转），ALT正常的CHB患者，功能性治愈率达到30%以上。第三种是无肝硬化的慢性乙肝患者治疗至HBeAg血清学转换（抗-HBe阳转）、HBV DNA小于10 IU/ml、ALT恢复正常（男30、女19 U/L）、HBsAg小于100 IU/ml、巩固治疗至少1年、且上述指标一直保持不变，停药后密切监测（头3个月每月1次，以后每2～3月1次，12个月后按常规监测）。达到上述停药标准者，停药后功能性治愈率可达30%～50%。
02
NAs有限疗程：CHB治疗的一种新策略
NAs有限疗程是慢性乙肝治疗的一种新策略，也是2023~2024年国际上治疗CHB热点问题之一。如图1所示，多篇高水平杂志的综述或述评提到了NAs有限疗程的治疗策略。
图1. NAs有限疗程是2023~2024年国际上治疗CHB热点问题之一
为什么大家对NAs有限疗程后达到功能治愈这一问题这么关注呢？这是由于现行的抗病毒治疗很少能导致HBsAg消失，需要探索新的策略（如停止NAs治疗）来实现HBsAg的消失（即功能性治愈）[1]，这是目前CHB治疗的目标。一项Meta分析[2]显示，达到这一目标可显著改善临床结局，可降低70%肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC），肝功能失代偿发生率下降72%，肝移植或死亡率下降78%。
03
从NAs无限疗程到有限疗程
2012年前国际主要指南对NAs治疗停药的建议如表1所示。
表1. 2012年前国际主要指南对NAs治疗停药的建议
2016年一项系统综述[3]纳入了25项研究，包括1 716例CHB患者，研究结果显示，按APASL指南建议，停药后病毒学复发率高（表2）。因此，2016年后国际指南关于NAs停药的建议更加严格，如表3所示。
表2. NAs停药后病毒学复发率高
表3. 2016年后国际指南关于NAs停药建议
但按上述指南建议，停用NAs后，病毒学复发和临床复发仍较高（见表4）。
表4. 停用NAs后的病毒学复发和临床复发率
2019年一项系统综述[4]纳入了11项研究，计1 716例亚洲CHB患者，研究结果显示，NAs停药时的HBsAg水平与病毒学复发和临床复发有关，停药时HBsAg小于100 IU/ml患者，于停药后39个月，其功能性治愈率为21.1%~58.8%（表5）。因此，研究者们关注到了NAs停药时的HBsAg水平的问题。2022年一项国际多中心、多人种队列研究 (RETRACT-B Study) 纳入了1 552例CHB患者[5]。结果显示，在NAs停药后，随访4年，停药时HBsAg水平低的患者有更高的HBsAg消失率。对于亚洲CHB患者来讲，停药时HBsAg水平<100 IU/ml者，其HBsAg消失率为33%。对于欧洲白种人CHB患者来讲，停药时HBsAg水平<1 000 IU/ml者，其HBsAg消失率为41%。
表5. 停药时HBsAg对病毒学复发和临床复发有预测价值
2024年一项荟萃分析[6]纳入了24篇论文，共3 732例CHB患者，分析了NAs停药后病毒学复发率、临床复发率和HBsAg消失率（表6）。亚洲CHB患者停药时HBsAg水平<100 IU/ml者的HBsAg消失率为28.3%，HBsAg≥100 IU/ml者的HBsAg消失率仅2%。可见停药时的HBsAg水平十分重要。
表6. NAs停药后病毒学复发率、临床复发率和HBsAg消失率
NAs有限疗程CHB治疗策略如图2所示，如达到停药标准的CHB患者不能确保停药后密切监测12个月以上，则不能停药，需继续治疗。CHB肝硬化患者即使治疗至HBsAg小于100 IU/ml，也不能停药，需继续治疗（图2）。CHB患者NAs停药后监测如图3所示。
图2. NAs有限疗程CHB治疗策略
图3. CHB患者NAs停药后监测
为什么NAs停药后可以使HBsAg消失达到功能性治愈呢？因为随着NAs治疗，HBV DNA和HBV抗原下降，HBV特异性T细胞免疫恢复，可以使HBsAg消失[7]。一项对15例 HBeAg 阴性 CHB患者NAs停药后T细胞应答的研究结果[8]显示，NAs停药后轻度耗竭的T细胞表型比例升高，耗竭的T细胞表型比例下降，HBV特异性CD4+T细胞和HBV特异性CD8+T细胞的功能上升，从而达到功能性治愈。有研究报告，HBsAg＜100 IU/ml + HBV RNA (-)，或HBsAg＜100 IU/ml + HBcrAg小于4 log U/Ml CHB患者，停药后复发率更低（见图4）[9]。
图4. HBsAg＜100 IU/ml + HBV RNA (-)，或HBsAg＜100 IU/ml + HBcrAg小于4 log U/ml停药后复发率低（分别为5.0%和10.5%）
NAs停药后复发再治疗见表7，目前有8种再治疗方案[10]，至今尚无统一的最佳再治疗方案，尚需进一步研究。
表7. NAs停药后复发再治疗方案
04
待研究的问题
（1）研究最佳停药标准：即研究停药时HBsAg＜100 IU/ml + HBV RNA (-) + HBcrAg＜4 log U/ml停药标准的病毒学复发率、临床复发率和HBsAg消失率。可以进行停药患者的回顾性前瞻队列研究和前瞻性队列研究，分析基线HBsAg、HBV RNA和HBcrAg达标与未达标患者的HBsAg消失率、病毒学和临床复发率。鉴于我国功能性治愈的CHB队列较多，也可进行功能性治愈的CHB患者的回顾性前瞻队列研究，分析基线HBsAg、HBV RNA和HBcrAg达标与未达标患者的HBsAg消失率、病毒学复发率和临床复发率。
（2）研究停药后患者长期预后；
（3）研究停药后最佳监测流程；
（4）研究停药后复发的最佳治疗方案。
参考文献：（上下滑动查看更多）
[1]. Ghany MG, Buti M, Lampertico P, et al. Guidance on treatment endpoints and study design for clinical trials aiming to achieve cure in chronic hepatitis B and D: Report from the 2022 AASLD-EASL HBV-HDV Treatment Endpoints Conference. J Hepatol, 2023, 79(5):1254-1269.
[2]. Anderson RT, Choi HSJ, Lenz O, et al. Association between seroclearance of hepatitis B surface antigen and long-term clinical outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection: Systematic review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 19(3):463-472.
[3]. Papatheodoridis G, Vlachogiannakos I, Cholongitas E, et al. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: A systematic review. Hepatology, 2016, 63(5):1481-1492.
[4]. Liu J, Li T, Zhang L, Xu A. The Role of hepatitis B surface antigen in nucleos(t)ide analogues cessation among Asian patients with chronic hepatitis B: A systematic review. Hepatology, 2019, 70(3):1045-1055.
[5]. Hirode G, Choi HSJ, Chen CH, et al. Off-therapy response after nucleos(t)ide analogue withdrawal in patients with chronic hepatitis B: An international, multicenter, multiethnic cohort (RETRACT-B Study). Gastroenterology, 2022, 162(3):757-771 e754.
[6]. Lim SG, Teo AE, Chan ES, et al. Stopping nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B using HBsAg thresholds: A Meta-analysis and Meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024, Jun 12:S1542-3565(24)00516-0.
doi: 10.1016/j.cgh.2024.05.040.
[7]. van Bommel F, Berg T. Risks and benefits of discontinuation of nucleos(t)ide analogue Ttreatment: A treatment concept for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol Commun, 2021, 5(10):1632-1648.
[8]. Rinker F, Zimmer CL, Siederdissen CHZ, et al. Hepatitis B virus-specific T cell responses after stopping nucleos(t)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol, 2018, 69(3):584-593.
[9]. Xie Y, Li M, Ou X, et al. HBeAg-positive patients with HBsAg <100 IU/ml and negative HBV RNA have lower risk of virological relapse after nucleos(t)ide analogues cessation. J Gastroenterol, 2021, 56(9):856-867.
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来源：中华肝脏病杂志返回搜狐，查看更多
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