第一次反围剿刚刚结束不久，蒋介石就于1931年2月派军政部长何应钦为陆海空军总司令南昌行营主任，准备对中央革命根据地进行第二次“围剿。
此次，蒋介石吸取上次长驱直入，分进合击的教训，改用稳扎稳打，步步为营，紧缩包围的战术，公开叫嚣，要会师武昌，于国民会议召开前肃清朱毛。蒋介石还提出：三个月内消灭共军。
何应钦调集20个师又3个旅，兵力共20万。临行前，蒋介石面授机宜：
这次围剿朱毛，要厚集兵力，严密包围，以缓进为要旨；以主力分别由东、北、西三个方向进剿，一部由南面协剿；依稳扎稳打，步步为营的原则，严密封锁，逐渐紧缩包围圈，以避免被红军个个击破。
第一次反围剿胜利后，苏区领导机构发生重大变化。
1月10日，中共中央六届三中全会派到中央革命根据地的项英和红一方面军总部领导会合。他传达了共产国际和中央关于加强中央苏区和红军领导的指示。随即正式成立中共苏区中央局，周恩来任书记，在周恩来未到职时由项英代理，毛泽东、朱德等为委员。撤销以毛泽东为书记的中共红一方面军总前委，同时建立由中共苏区中央局领导的中央革命军事委员会，项英任主席，朱德、毛泽东任副主席，取消以毛泽东为主席的中国工农革命委员会。项英成为中央苏区党和军队的最高领导，成了朱毛的顶头上司。
事过28天，也许苏区中央局领导人感到组织和人事关系不顺，也许这样对毛泽东安排不妥，中央革命军事委员会决定在军委内部设总政治部，由毛泽东任主任，而且由中革军委总政治部暂兼红一方面军总政治部的任务。毛泽东的实职是两级政治部主任。
3月，中共中央致函苏区不予批准苏区中央局决定的撤销中国工农革命委员会，毛泽东仍任该委员会的主席，同时任命朱德为红军总司令，这样毛泽东和朱德又有了有实权的职务。
再过一个月，即4月中旬，中共六届四中会后派的中央代表任弼时、王稼祥、顾作霖到宁都与苏区中中央局领导会合，并参与领导，成为苏区中央局最终决策者，在毛泽东上边又有了一层领导。在领导指挥方面毛泽东更难了。
不过好在他们刚到苏区，不了解情况，不懂军事，还比较尊重毛泽东，在实际的军事决策上他仍能发挥决定性作用。
2月下旬，毛泽东和朱德率红一方面军总部到达黄陂，进行第二次反围剿的准备工作，印发了《关于争取第二次大战胜利的宣传大纲》。
3月7日，红一方面军发布了经毛泽东亲自修改的关于地方开展游击战争，配合红军主力歼灭敌人的通令，对地方武装详细而具体地提出扰敌、堵敌、截敌、袭敌、诱敌、捉敌、疲敌、饿敌、盲敌等十项任务和十种办法。毛泽东和朱德首先发布了红一方面军第一号命令，提出军事上的迎敌备战工作，大力鼓舞全军将士的士气。
3月20日，毛泽东以中革军委总政治部主任的名义，发布《目前敌我的形势和争取二次战争胜利的准备工作》的通令。毛泽东明确指出：
争取二次胜利的中心意义在于转变敌我形势。自从军阀战争暂时停顿、敌人向革命进攻以来，敌人是一种攻势，我们大体上说始终是一种守势，要转变敌我攻守的形势，就要给第二次进攻的敌人以严重的打击。
3月23日，依据国民党围剿军的前进态势，为集中兵力及早日完成反围剿工作，毛泽东和朱德在黄陂命令红一方面军脱离和敌军接触，南移整训。主力红军从中央苏区北部的永丰、乐安、宜黄、南丰后撤到广昌、宁都、瑞金一线。毛泽东亦随中革军委和一方面军总部来到宁都县青塘。
战前准备工作可以说真正做到了面面俱到。比如，按毛泽东的指示，地方上的党组织积极领导广大群众实行坚壁清野，组织慰问团，成立担架队、运输队、向导队和俘虏收容所等。真是上，上下下全都动员起来了。
可是，在破敌的战略问题上，红军的高层领导却发生了分歧。
在4月中旬召开的苏区中央局会议上，苏区中央局和中央代表团中有些人对毛泽东再次采用诱敌深人的战略提出非议。有人认为应用分兵退敌的方针，将红军分散到苏区之外去打游击战，把敌人引出根据地，以达到既能保障红军不受大的损失，又可以保住根据地之目的。有人则主张红军退出中央苏区，转移到云贵川建立新根据地。
理由是，斯大林曾说过：“四川是最理想的根据地。”
毛泽东坚决反对以上意见。他坚持主张继续采取诱敌深入的方针，把敌人引到根据地内，集中兵力各个击破。他指出，敌人包围我们的兵力虽然很多，但是他们有很多弱点，如参加围剿的敌军并非都是蒋介石的嫡系部队，指挥不统一，官兵不一致，没有群众基础，地形不熟悉，给养运输困难等。相反，红军数量虽少，装备差，但红军上下团结，求战情绪高，群众条件好，根据地内地理条件好，红军可以占领有利地形打击敌人。依靠这些有利条件就能够以少胜多，以弱胜强。
虽然毛泽东的主张是正确的，但并没有被大多数与会者接受。毛泽东提议扩大范围，继续讨论。
4月18日召开了苏区中央局扩大会议，请各军军长、政委以及参谋长、政治部主任也参加会议，再次讨论这次反围剿方针策略。
经过反复热烈地争论，加之这些在一线或独当一面的实际领导人通过以往实践，对毛泽东的思想体会比较深，因此他们都站在毛泽东一边。毛泽东终于说服了不同意见的领导同志，决定继续采取诱敌深入的战略方针，并提出了艰苦斗争，持久作战的思想。
战略方针一经确定后，又开始讨论先打哪一路敌兵的问题。当时多数人认为应先打蒋光鼐、蔡廷锴的十九路军，理由是打垮他们后，便于发展，可以伸开两手到湘南和赣南。毛泽东慧眼独具，认为来犯之敌中打十九路军并无绝对胜利的把握。我们现在主要是选择敌人的弱点打，应该先打王金钰这一路。因为这路敌军最弱，而且这一带的地形和群众对我们都有利。因此，毛泽东主张先打富田地区的弱敌王金钰、公秉藩部。
毛泽东还进一步阐释了他的思想：
我军从富田打起，向东横扫，可在闽赣交界之建宁、黎川、泰宁地区扩大根据地，征集资财，便于打破下一次围剿。若由东向西打，则限于赣江，战局结束后无发展余地。若打完再东转，又劳师费时。
4月19日，毛泽东和朱德下令红军于第二日开始行动，向龙冈地区进击。23日，红军先后集结于龙冈，为了下一步捕捉战机，又命令红军向西移40里，到东固地区待命，伺机歼敌。在此专候富田之敌王金钰部。毛泽东亦随军来到龙冈。
王金钰迟迟不离阵地向前推。红军中的一些将领沉不住气了，要求快打。
毛泽东力排任何性急快打的建议，依然隐蔽设伏，耐心等待战机。一直要等敌人脱离阵地之后，再将其消灭于运动之中。
毛泽东耐心等待20多天，终于等来了机会！
5月13日，王金钰部第二十八师和第四十七师一个旅脱离富田分两路向东固前进。毛泽东和朱德当即指示：
本方面军为各个破敌，巩固苏区，向外发展起见，决定先行消灭进攻东固之敌，乘胜掩击王金钰所属全部。
5月14日，毛泽东和彭德怀到白云山进行实地调查地形后。晚上，得知王金钰、公秉藩两师次日晨开始东移。毛泽东和朱德命令：
方面军决定先消灭王金钰、公秉藩两师之敌，拟于后日（16日）从左向富田方向出击。
在这一总原则下，毛泽东还做出了具体的战斗部署：红三军团为左路军，令15日进至江头附近宿营，严密断绝交通，16日经固坡向富田攻击前进；红三军为中路军，沿东固至中洞大道向桥头江一线攻击前进，占领有利地形，伏击敌公秉藩师；红四军（并六十四师）红十二军为右路军，以四军担任第一梯队，十二军担任第二梯队，分两路抢占九寸岭和观音崖，正面迎击敌人；总司令部设在东固通中洞大道北侧的白云山上。
为了确保第一仗的胜利。毛泽东还亲自到红三军同黄公略军长一起，找当地群众了解道路情况。经多方调查，找到了一条极为隐蔽的小路。毛泽东当即决定，红三军主力不走大路，而改走小路前进，从沿大路进犯之敌侧翼实施攻击。这一改变，对于歼灭敌人第二十八师起到了重要作用。毛泽东在战术上是很重视敌人的，用兵极精当仔细。他针对敌方稳扎稳打的战术，特别强调了调虎离山之计，诱使敌军离开了坚固的工事，再行歼击。.
5月16日凌晨，敌军终于脱离了阵地，像蛇一样在狭窄的山道中蠕动，队列前后达数里长。毛泽东和朱德带总部由敖上沿通向中洞大路西进到白云山指挥作战。
首先是红一方面军总部特务连与敌二十八师先头遭遇，阻止了该敌前进。中午，担任中路军的红三军沿小路进入中洞南侧，处于居高临下的有利地形，突然向敌发起猛烈进攻，敌人顿时乱作一团。战至下午5点左右，敌二十八师大部被歼灭。敌师长公秉藩被地方赤卫队俘虏后蒙混逃脱。
与此同时，右路红四军抢占了观音崖、九寸岭两个隘口，并追歼敌四十七师一个旅大部；担任左路的红三军团，进占固陂，歼敌二十八帅兵站后，又连夜进占富田。17日清晨轻松结束战斗，此战歼敌4100多人。接着，红三军、红四军相继抵达富田。
首战告捷后，按照预定计划，毛泽东又指挥红军乘势由西向东横扫。
5月18日，毛泽东和朱德率部乘胜追击并击溃逃至吉水县水南的敌四十七师残部及原驻水南的郭华宗第四十三师一部。继向东横扫，在吉水白沙截堵并歼灭四十七师一个旅的残部和第四十三师一部，俘敌1700余人，取得第二个胜仗。
5月22日，我军又在永丰县中村歼灭援敌高树勋第二十七师一个旅，俘敌2300余人。而后敌军全线后撤。这是第三个胜仗。
5月23日，毛泽东和朱德到宁都县南团，在这里组成中共红军第一方面军临时总前委，毛泽东任书记。此时得知朱绍良的第六军的毛炳文、许克祥、胡祖钰三师有经广昌向南丰逃走之势，我军先敌占领南丰城，同时在26日到广昌古竹集中，准备全力与朱绍良部作战。27日，毛泽东和朱德指挥红军主力攻克广昌，歼敌第五师一部，师长胡祖钰受重伤后毙命。红军取得第四个胜仗。
5月28日，毛泽东在广昌沙子岭主持临时总前委会，鉴于胡、毛、许三师向南丰退却，我已难以追歼，决定集中兵力打刘和鼎师夺取福建的建宁城，并开始向建宁运动。5月31日，毛泽东和朱德指挥红三军团和红十二军突袭建宁县城，歼灭守敌刘和鼎师3个团，俘敌3000余人，这是第五个胜仗。
在毛泽东和朱德正确指挥下，我军在15天内，横扫700里，连打5个胜仗，歼敌3万多人，缴枪2万余枝，打破了敌人第二次围剿。
毛泽东说过：
对于人，伤其十指不如断其一指；对于敌，击溃其几个师不如歼灭其一个师。
毛泽东在第二次反围剿中同时将游击战、运动战、歼灭战三种战法灵活自如地加以运用。这是我军取得第二次反围剿胜利的一个重要原因。
在第二次反围剿中，毛泽东的军事才能发挥得非常出色，打得很顺手，心情也很好，战争之余满怀豪情地填写了《渔家傲.反第二次大“围剿”》一词：
白云山头云欲立，
白云山下呼声急，
枯木朽株齐努力。
枪林逼，飞将军自重霄入。
七百里驱十五日，
赣水苍茫闽山碧，
横扫千军如卷席。
有人泣，为营步步嗟何及！
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