三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures，TLSs）是在慢性炎症、肿瘤等部位的非淋巴组织中发育的异位淋巴器官。目前已经确定了二级淋巴器官发生（secondary lymphoid organogenesis）和三级淋巴结构新生（TLS neogenesis）之间的关键共同特征。TLSs在肿瘤中存在不同的成熟状态，最终形成生发中心（germinal centre formation）。TLSs可能是肿瘤患者预后的预测因素，在肿瘤中诱导TLS新生，联合免疫检查点抑制剂策略，可能是恶性肿瘤治疗的希望。
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（1）CD8+T效应性记忆细胞——是CD8+T细胞的一个亚群，具有产生细胞毒性或干扰素（interferon-r，IFN-r）的功能。
（2）二级淋巴器官（secondary lymphoid organs, SLOs）——是支持将抗原呈递给淋巴细胞、启动和调节适应性免疫反应器官如脾脏（spleen）、扁桃体（tonsils）或淋巴结（lymph nodes）等。
（3）生发中心（germinal centre）——是 淋巴结构内的特化小室，可通过体细胞超突变（ somatic hypermutation）和类别转换重组（class switch recombination）促进B细胞的增殖、分化和亲和成熟。
（4）体细胞超突变（somatic hypermutation）——是生发中心内B细胞成熟过程中的一个过程；突变发生在免疫球蛋白重链和轻链的可变区（variable regions），可增强抗体对抗原的亲和性。
（5）类别转换重组（class switch recombination）——也称为同型转换（isotype switching），改变B细胞产生免疫球蛋白同型机制。重链恒定区被修饰，允许抗体具有不同的效应功能，例如补体激活（IgM和IgG）以及Fcr受体依赖性激活（IgG），从而使体液反应适应于抗原刺激。
（6）滤泡型树突状细胞（Follicular dendritic cells，FDCs）——是淋巴滤泡的B细胞区域的网状细胞（reticular cells），参与淋巴结构的组织，并可表达Fcr受体和补体受体。FDCs上结合的免疫球蛋白G抗原-抗体复合物能够将抗原呈递给B细胞，并选择表达高亲和力抗体的B细胞。
（7）可染体巨噬细胞（Tingible-body macrophages）——是生发中心中的一类巨噬细胞，能吞噬凋亡淋巴细胞，细胞质中含有浓缩的染色质片段。
（8）淋巴组织诱导细胞（Lymphoid tissue inducer cell，LTi cell）——能够表达和产生淋巴毒素-a（lymphotoxin-a），诱导淋巴组织形成的一类细胞。
（9）肾上腺（Adrenal glands）——参与免疫系统、代谢和应激调节。主要分泌皮质醇（cortisol）、醛固酮（aldosterone）和雄激素类固醇（androgenic steroids）。
卵巢高级别浆液性癌（HGSOC）与TLSs
尽管PARP抑制剂改善了HGSOC患者的预后， 但5年生存率仍仅约48%，HGSOC缺乏有效的免疫疗法，免疫检查点抑制反应率仅为10–15%。目前认为，TLSs是实体瘤中异位产生的组织良好、功能齐全且细胞多样化的免疫中心，已证明TLSs与许多实体瘤的生存率和免疫治疗反应的改善相关，HGSOC中的TLS并不常见（15%的患者）。揭示HGSOC患者TLS低频表达的原因，在某种程度上可能有助于对于解决HGSOC的免疫治疗难题。
近日，Cancer Cell发表了一篇题为The activity of tertiary lymphoid structures in high grade serous ovarian cancer is governed by site, stroma, and cellular interactions的文章，作者利用空间转录组学分析HGSOC不同解剖部位的微环境，确定调节TLS形成因素、患者预后相关的TLS特征，以期推动HGSOC患者的精准分层治疗。
进一步获取HGSOC患者的肿瘤相关间充质干细胞（CA-MSCs）和正常间充质干细胞（nMSC）进行体外培养，结果显示CA-MSCs能够抑制B细胞的粘附、迁移；nMSC中fDC标志物VCAM1、CD21、CD23和NGFR1上调，而CA-MSCs则不能上调该通路，表明后者分化为fDC的能力受限。将CA-MSCs基因特征、TCGA数据库12-CK（趋化因子）转录评分与TLSs-DSP评分数据集结合分析，发现低CA-MSCs/高12-CK评分患者的中位生存期最高。
结论提示，降低CA-MSCs或修饰CA-MSCs正常化或能改善HGSOC患者TLSs形成和功能，进而改善患者的预后。返回搜狐，查看更多
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