随着α核素在肿瘤治疗中的优势逐渐显现，全球核素资本市场对其投资热情持续高涨。其中，²¹² Pb的半衰期为10.64小时，通常作为α核素²¹² Bi（半衰期60.54分钟）的体内发生器使用。基于蒙特卡罗模型的研究表明，当考虑整个衰变链时，²¹² Pb的相对生物学效应与王牌α核素 ²²⁵Ac相似，其高能量传递效率有助于实现更有效的核药剂量递送。这使得²¹²Pb强势崛起，席卷全球核药市场。然而，国内核药赛道起步较晚，α核素药物研发及其潜能挖掘成为融资热点及管线布局关键。
同济大学核医学研究所所长余飞教授团队长期聚焦α核素药物构建及其辐射生物学效应研究，构建了以多种α核素（如²¹¹At、²¹² Pb/²¹² Bi、²²⁵Ac、²²³Ra等）为基石的多元化α核素药物库；同时区别于现有研究侧重于“α核辐射驱动的核DNA损伤效应”，另辟蹊径，提出并阐明“α核辐射驱动的免疫协同效应”及“α核辐射驱动的旁观者效应”，构建更为完整的α核素辐射生物学理论体系，以期挖掘α核素更强大的临床应用潜能。
近日， 余飞教授团队在 Theranostics（IF=12.4）在线发表题为“Role of damaged mitochondrial transfer in alpha-particle generator ²¹²Pb radiation-induced bystander effect”的研究论文 ，为国内首个围绕α核素²¹² Pb/²¹² Bi开展的临床前应用研究 ，并首次从核辐射驱动的旁观者效应角度探究α核素²¹² Pb/²¹² Bi的辐射生物学效应，创新探索损伤线粒体作为信号 转导介质的潜能，阐明α核素驱动损伤线粒体转移介导旁观者效应的机制。
阿尔法核素新治疗机制：“城门失火，殃及池鱼”
辐射驱动的旁观者效应，是电离辐射作用于辐照区域的细胞后，通过细胞间缝隙连接或细胞外环境，传递细胞间信使分子，引发未辐照区域细胞损伤。在α核素靶向治疗的临床应用中，理论上任何靶向载体都无法携带核素到达所有肿瘤细胞发挥核 DNA 损伤效应，且免疫协同效应也受到电离辐射对免疫系统的抑制影响，因此核辐射驱动的旁观者效应是α核素治疗肿瘤的重要机制。该项研究表明，α核素²¹²Pb/²¹²Bi不仅可造成辐照肿瘤细胞的损伤，其细胞条件培养基（ICCM）亦可损伤未辐照肿瘤细胞，呈现“城门失火，殃及池鱼”的态势，提示α核素辐照后的ICCM中存在相关细胞间信使分子，参与调控旁观者细胞的命运。
损伤线粒体转移：“隔山打牛”治疗肿瘤
当前，线粒体研究已从“能量发生器”时代，进入了“信息处理器”时代。Nature等刊文指出线粒体及其组成部分能够被释放到细胞外，参与细胞间通讯的生物学过程。区别于肿瘤细胞通过转移正常线粒体以维持自身增殖，该研究创新性探索α核素驱动损伤线粒体转移的抗肿瘤作用，利用梯度离心法提取α核素辐照后ICCM中的损伤线粒体，观察到该损伤线粒体可转移进未辐照肿瘤细胞，阐明其参与旁观者效应的重要作用。这一结果表明，即使是“躲”在一边的肿瘤，α核素仍能够通过转移损伤线粒体进行“隔山打牛”，最大程度地发挥抗肿瘤治疗作用。
该研究为进一步靶向该信号通路的核素治疗新策略提供了理论与实践基础，并在国际 α核素 ²¹²Pb/²¹²Bi的应用基础研究领域上打响属于中国的“第一枪”，希望号召未来更多华人同胞参与到此赛道中，共同完善 α核素治疗机制的科学认知体系。
通讯作者简介
余飞，主任医师/教授，同济大学“影像医学与核医学”学科带头人，同济大学核医学研究所所长，同济大学附属第十人民医院党委副书记。
国家卫健委核医学技术培训基地负责人、全国核科普教育基地负责人、中华医学会核医学分会青委副主委、上海市“核医学与放射防护”学科带头人；获中国核学会科技进步奖、华夏医学科技奖；主持阿尔法核素的国家自然科学基金（4项）；主编国际第一部阿尔法核素治疗学专著《医用阿尔法核素应用策略》。
第一作者简介
杨梦蝶，同济大学2022级博士研究生，同济大学核医学研究所学术秘书。师从余飞教授，主要研究方向为阿尔法核素靶向药物的构建及其辐射生物学效应研究。主持上海市分子影像学重点实验室开放课题1项，近5年以第一/共一作者发表SCI论文6篇（其中JCR Q1区4篇、IF>10分3篇），获中国核学会科技进步奖，参编《医用阿尔法核素应用策略》。
秦珊珊，主治医师/医学博士，同济大学核医学研究所学术秘书。师从余飞教授，主要研究方向为阿尔法核素药物合成及临床转化。主持上海市分子影像学重点实验室开放课题1项，近5年以第一/共一作者发表SCI论文5篇（其中JCR Q1区3篇、IF>10分1篇），参编《医用阿尔法核素应用策略》。
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2024年第236期|总第1491期
编 辑 ：代 薇
责 编 ：余 飞
主 审 ：丁 虹
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