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软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）即癌细胞扩散至软脑膜及脑脊液，是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最具危害性的并发症之一，往往预示着患者预后不良[1]。在伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC中，LM的发生率高于EGFR野生型患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）带来的生存期延长及TKI对脑脊液（CSF）渗透不足可能是主要的原因[2]。无疑，EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择，但对于LM患者，由于研究数据的欠缺，尚无确切的标准治疗策略，如何控制患者的中枢神经系统（CNS）症状、改善生活质量并延长生存仍需进一步探索。
近年来，研究揭示CSF中的循环肿瘤DNA（ctDNA）与患者预后不良之间存在密切关联 [3]。然而，尽管这一发现为理解LM的生物学机制提供了新的线索，但对LM分子表型的深入理解仍然不足，这极大地阻碍了潜在治疗靶点的有效探索。2024年世界肺癌大会（WCLC）上，一项题为“Proteogenomic Analysis of CSF Reveals Distinct Molecular Patterns of Leptomeningeal Metastases in EGFR-Mutated NSCLC”的研究（摘要号：MA07.08） [4]为LM生物学行为提供了新思路。
研究背景
随着EGFR突变晚期NSCLC患者中LM发生率的增加，深入探讨与该病症相关的分子表型显得尤为重要。传统的诊断和治疗方法显然无法满足需求，迫切需要全面的分子特征分析。本研究旨在通过对LM的蛋白质组和基因组特征进行系统分析，利用先进的测序技术和小鼠模型，深入理解LM癌细胞的生物行为。
研究方法
研究结果
该研究通过深入分析，揭示了CSF ctDNA检测相关的独特蛋白质组特征，这些特征指向了一种具有高度侵袭性的癌症表型。通过比较ctDNA阳性和阴性样本的蛋白质组谱，发现多个上调的基因，包括MUC1、SUSD2、RNPEP等，以及与细胞周期、代谢和炎症反应相关的基因集；与BM组和LM/BM组相比，LM组的CSF样本显示出更高的蛋白质检测率，这些上调的蛋白质主要涉及五个功能类别：血脑屏障破坏、肿瘤生长和迁移增加、内吞作用及免疫反应失调。
通过差异表达分析，LM组显示出独特的分子特征，据此可将其划分为两种亚型，这两种亚型与患者的不同临床特征和生存结果相关。亚型I以细胞外基质破坏和内吞作用增加为特征，患者的整体生存期较亚型II明显缩短，同时，该亚型患者CSF细胞学阳性率更高，且CSF ctDNA检测中的TP53改变也较为常见。
讨 论
靶向治疗的可能性：鉴于pIgR在LM中的关键作用，针对这一靶点的靶向治疗展现出巨大的潜力。未来需深入探索pIgR在LM发生、发展中的具体作用机制，以及如何通过小分子药物或单克隆抗体等方式抑制plgR的功能，以延缓或逆转LM的发展。这一方向的临床试验或能够为LM患者提供新的治疗选择，从而改善其预后。
个性化治疗策略：通过将LM划分为两种具有不同临床特征和预后的亚型，该研究为LM患者的个性化治疗提供了一定的基础。临床医生可以根据患者的具体亚型，为其制定针对性的治疗方案，如选择不同的化疗药物、靶向药物或免疫疗法，以提高治疗效果并减少不良反应。
总之，该研究为EGFR突变晚期NSCLC患者的软脑膜转移提供了重要的生物学和临床洞察，但要将这些发现转化为实际的临床益处，仍需跨越诸多挑战，未来还需要进一步深化对LM生物机制的理解，探索更多潜在的治疗靶点，并不断优化治疗策略。同时，技术创新和跨学科合作也是推动这一领域发展的关键。随着研究的不断深入和技术的持续进步，我们有理由相信，这部分患者将有更加精准、有效的治疗方案。
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参考文献：
[1]Hendriks LEL, Bootsma G, Mourlanette J, et al. Survival of patients with non-small cell lung cancer having leptomeningeal metastases treated with immune checkpoint inhibitors[J]. Eur J Cancer. 2019 Jul;116:182-189.
[2]Li YS, Jiang BY, Yang JJ, et al. Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with EGFR Mutations[J]. J. Thorac. Oncol. 2016, 11, 1962–1969
[4]Zheng, M.-M. et al. Proteogenomic Analysis of CSF Reveals Distinct Molecular Patterns of Leptomeningeal Metastases in EGFR-Mutated NSCLC. 2024 WCLC, MA07.08.
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