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01上海交通大学医学院附属仁济医院等研究团队在Cancer Cell上发表论文，揭示了肝癌肿瘤起始细胞的标志物及其免疫逃逸机制。
02研究发现，CD49f高表达肝癌细胞能招募中性粒细胞，形成独特的免疫抑制微环境。
03其中，中性粒细胞能通过CCL4-STAT3分子轴维持并促进肿瘤起始细胞特性，同时肿瘤起始细胞可通过表达CD155逃避CD8+ T细胞的攻击。
04通过联合靶向PD-1与CD155治疗策略，可以有效清除CD49f高表达肝癌的肿瘤起始细胞，提升免疫疗法效果。
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▎药明康德内容团队编辑
在肿瘤的各类细胞类型中， 肿瘤起始细胞是一类独特的细胞群，它们不仅具有增强的干性和自我恢复能力，还具有很强的致癌潜力，可以驱动肿瘤发生、维持和复发。同时肿瘤起始细胞具有高度可塑性，可以从没有此类特性的肿瘤细胞转化而来。
过往研究表明，肿瘤起始细胞具备逃避免疫监视的能力，比如降低具有细胞毒性的免疫细胞活性，另外还能构建免疫抑制的环境。因此，充分了解肿瘤起始细胞也将为癌症治疗带来新的方向。
图片来源：123RF
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所 覃文新、王存团队联合复旦大学附属中山医院 高强教授团队等在Cancer Cell上发表论文，研究者通过类器官与单细胞多组学技术，包括 单细胞转录组和表面蛋白测序技术（CITE-seq技术）在内，全面分析了肿瘤起始细胞的标志物。
根据研究发现，CD49f高表达肝癌细胞能够招募中性粒细胞，帮助形成独特的免疫抑制微环境。而随后，中性粒细胞能分泌CCL4进一步维持肿瘤起始细胞特性，并赋予这些细胞“免疫特权”，肿瘤起始细胞可以通过表达CD155逃避CD8+ T细胞的攻击。作者发现， 通过联合靶向PD-1与CD155，可以有效清除CD49f 高表达肝癌的肿瘤起始细胞，该治疗策略能有效破坏免疫抑制环境，因此可以提升免疫疗法的效果。
新研究中，研究者对来自肝脏类器官（LICOB）生物库的肝癌类器官样本进行了CITE-seq测序，包括对14个经典肿瘤起始细胞标志物分子，以及5个免疫抑制相关的表面标志物分子进行了全面分析研究。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
结果提示，不同标志物分子在样本间的表达具有显著的异质性，并且它们标示肿瘤起始细胞的能力也存在显著差异。而在这些标志物分子中，CD49f展现了最低的表达异质性和功能异质性，这代表着它能高效地对肿瘤起始细胞进行标示。过去研究已知CD49f由ITGA6 基因编码，是一种细胞表面整合素蛋白，已被证明与细胞干性相关，但它在肝癌的肿瘤起始细胞中的作用仍不清楚。
随后，作者探索了CD49f高表达肿瘤细胞的生物学功能，他们发现这些细胞分泌了大量招募髓系细胞的相关因子。进一步分析显示，CD49f高表达肝癌细胞与中性粒细胞之间存在密切的相互作用，前者通过SOX9驱动的CXCL2分泌过程来招募中性粒细胞，而中性粒细胞则通过CCL4-STAT3分子轴来维持并促进肿瘤起始细胞特性。CCL4-STAT3轴的激活还会增强肿瘤CD155编码基因的表达。
此外，CD49f在细胞膜上与CD155发生相互作用，进一步在蛋白水平对CD155进行稳定。 在这两种机制共同作用下，CD49f高表达的肝癌细胞通过高表达CD155获得“免疫特权”，从而逃避CD8+ T细胞介导的免疫攻击。有趣的是，这种“免疫特权”也成为这类细胞的“免疫弱点”，当同时靶向PD-1和CD155进行治疗时，研究者不仅能够清除这些肿瘤起始细胞，还能减少肿瘤微环境中免疫抑制性中性粒细胞的浸润，这也有望带来全新的肝癌治疗策略。
上海市肿瘤研究所王存研究员、 复旦大学附属中山医院 高强教授、上海市肿瘤研究所覃文新研究员、上海交通大学医学院郑铨博士、德国癌症研究中心孙崇教授为本文通讯作者。本文的第一作者为杨晨博士、耿海刚博士、杨旭鹏博士、纪姝伊副研究员、刘志承博士和冯浩博士。荷兰癌症研究所René Bernards院士、上海交通大学医学院金光植研究员、海军军医大学第三附属医院（ 东方肝胆外科医院 ）袁声贤主任医师和 华中科技大学同济医学院附属同济医院 冷超教授为本研究提供了重要支持。
参考资料：
[1] Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell (2024). DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.008
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