编者按：随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗标准，对于CDK4/6i进展后的治疗优化已成为临床讨论的焦点。在近日举行的2024年乳腺癌规范诊疗与质量控制大会上，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授对《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》进行解读，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，进一步介绍HR+/HER2-晚期乳腺癌的更新要点。
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《肿瘤瞭望》：本届大会上，您对新发布的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》（ABCC 2024）进行了解读。作为执笔人，请您重点谈谈指南对晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗领域有哪些重要更新？
樊英教授：近年来，HR+/HER2-乳腺癌领域取得了诸多进展。因此，在本次ABCC指南中，针对这一部分的更新内容颇为丰富。
首先，指南在生物标记物检测方面进行了重要更新。随着新型靶向药物和内分泌治疗药物的涌现，对生物标记物检测的指导提出了更多新的要求。因此，在ABCC指南中，我们强调了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在药物和检测条件允许的情况下，医生应在HR+患者发现转移或进展的同时尽可能、尽早对患者进行包括PIK3CA/AKT1/PTEN通路等靶点在内的生物标记物检测，以指导后续治疗。
其次，指南还更新了治疗药物推荐和循证医学证据。在一线治疗方面，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗依然是标准方案，对于原发内分泌耐药患者，我们推荐优先选择CDK4/6i联合氟维司群；若患者存在PIK3CA突变，且为辅助内分泌治疗中进展或完成辅助内分泌治疗12个月内进展的患者，则可根据INAVO120研究结果，在CDK4/6i基础上加用PI3K抑制剂（PI3Ki）Inavolisib，该药物已在美国获批上市，期待在中国早日可及。
对于CDK4/6i进展后的二线及后线治疗中，指南也进行了更新。根据CAPItello-291研究结果，内分泌治疗联合卡匹色替可显著延长患者PFS。FDA已批准该药物用于携带PIK3CA/AKT/PTEN任意一种变异的患者。因此，在新版的ABCC指南中，我们也推荐携带此类基因变异的CDK4/6i经治患者选择卡匹色替；并且作为未经CDK4/6i治疗患者二线及后线治疗的可选方案，因为该药物即将在中国上市。
除了靶向治疗以外，指南对二线或后线治疗的其他新型药物选择进行了更新。例如，根据DB-04、DB-06、TROPiCS-02等研究结果，T-DXd和戈沙妥珠单抗已成为CDK4/6抑制剂进展后的后线治疗选择。特别是T-DXd，最新的DB-06研究结果进一步支持其治疗HR+/HER2低表达或超低表达且未接受过化疗的患者。此外，Dato ADC的III期临床研究显示有一定程度的获益，由于这些药物在中国尚未上市，因此我们仅将其作为可选的治疗推荐。最后，值得一提的是，在内分泌治疗方面也有新的成果。例如，艾拉司群（Elacestrant）在CDK4/6i进展且伴有ESR1突变的患者中，其单药使用效果优于传统内分泌治疗。同样地，由于药物尚未在中国上市，我们也将其作为可选的治疗推荐。
综上所述，本次ABCC指南在HR+/HER2-晚期乳腺癌方面进行了全面的更新，为临床医生提供了更为详细和实用的指导。
△2024版ABCC指南HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗推荐
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《肿瘤瞭望》：在晚期HR+/HER2-乳腺癌后CDK4/6i时代的用药策略中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路抑制剂的地位是怎样的？您对卡匹色替的作用机制及临床应用有何评价？
樊英教授：PIK3CA/AKT1/PTEN通路是肿瘤生长、增殖和转移的重要信号通路，与内分泌治疗耐药密切相关。CDK4/6i广泛使用后，部分患者会出现该通路异常活化，导致对CDK4/6i和内分泌治疗耐药。因此，抑制这条通路对于逆转CDK4/6i和内分泌耐药至关重要。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常的发生率较高，中国患者中的发生率约为60%乃至更高。
既往研究表明，mTOR抑制剂依维莫司可通过抑制该通路的mTOR靶点而逆转内分泌耐药，提高疗效，是首个获批的内分泌加靶向治疗药物。目前，针对该通路又有许多新药取得进展，如抑制PIK3CA突变的Inavolisib以及抑制PIK3CA/AKT1/PTEN多靶点突变的卡匹色替等。以卡匹色替为例，其主要作用机制是抑制PIK3CA/AKT1/PTEN通路中游的关键靶点AKT的异常活化，针对PIK3CA/AKT1/PTEN任何一种变异的患者均有效，覆盖人群更加广泛，能够使更多患者获益于此类靶向治疗；而且国际多中心III期CAPItello-291研究已经证实了卡匹色替的治疗获益，该研究入组人群有大约70%为CDK4/6i经治患者。因此，未来卡匹色替有望在CDK4/6i经治患者的治疗推荐中扮演重要角色。
△III期CAPItello-291研究设计及结果
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《肿瘤瞭望》：未来，您对《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（20204版）》的落地与实践有怎样的规划？对后CDK4/6i时代HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗水平提升有哪些期待？
樊英教授：ABCC指南的特色在于其内容的丰富性，针对每个临床研究、不同场景、各种分子分型的乳腺癌患者，均提供了详尽的治疗推荐与循证医学证据。2024版ABCC指南发布后，我们将加大推广与巡讲力度，确保中国乳腺癌医生能更好地运用指南来指导临床工作。针对CDK4/6i治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，我们需从以下方面推动诊疗水平的提升：
一是强化分子标志物检测的理念。首要任务是提升医生的检测意识，让他们认识到基因检测对精准治疗与用药的重要性。若医生未意识到检测的重要性，则无法为患者提供规范化的诊疗建议。二是提高基因检测的可及性。由于基因检测门槛较高，一些地方医院可能无法开展。因此，我们需在各级医院推广规范化基因检测，确保检测结果的可靠性，从而更好地指导临床工作。三是优化治疗选择。CDK4/6i经治患者有多种治疗选择，包括内分泌加靶向、新型ADC药物、传统化疗及新型内分泌药物等。面对众多选择，临床医生可能感到困惑。因此，我们将通过临床实践病例讨论、临床研究及指南推广等方式，帮助医生更好地选择药物，为患者提供最佳治疗方案。四是探索更多新药及联合治疗。尽管现有治疗选择已相当丰富，但在CDK4/6i经治患者中，除ADC、PIK3CA/AKT1/PTEN通路抑制剂等药物外，其他药物疗效仍有待提高。因此，我们需要研发更多新靶点药物、新作用机制药物，或探索新药组合，以进一步提高患者疗效。
樊英 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师 硕导 协和医科大学八年制 博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员 秘书长
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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