文章来源：梅斯医学 撰文 | Swagpp
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一日之计在于晨，我国自古以来便把早餐视为一日中补充能量的“大食”，而在西方国家中“breakfast”这个词就源自“break the fast（打破空腹）”，所以早餐的重要性不言自明。
然而，真实情况却是：中国营养学会发布的《中国居民早餐饮食状况调查报告》显示，有35%的受调查者不能做到天天吃早餐，经常性不吃早餐（每周1-3次）的占比达11%。而在某些西方国家，竟有半数的人忽视了早餐。
随着生活节奏的加快以及社会压力的增加，人们更愿意选择在床上多赖一会儿或因早晨刚醒来没有食欲而放弃早餐。短期来看，不吃早饭好像没啥大事儿，甚至还顺便减了个肥，何乐而不为？但这看似微不足道的举动，却埋下了巨大隐患。
近日，来自浙江大学的研究团队揭露了不吃早餐的一大弊——不吃早餐等不良进食模式会诱导小肠上皮细胞对脂质的过度吸收，进而增加罹患代谢性疾病的风险。
这项研究的创新点在于，绘制了一张全面的、高分辨率的小肠双重营养供应环境图，能够清晰地“看到”营养吸收的时空动态和细胞类型倾向性。基于这张“小肠地图”，研究者能够更清晰和更直观地观察到不吃早饭带来的伤害。
doi: 10.1016/j.cell.2024.08.012
小肠，这个“看不见摸不着”的消化器官，看似存在感很低，实则扮演着至关重要的角色，发挥着吸收营养、分泌激素、与共生微生物的相互作用以及保护宿主免受病原体侵害等多种作用。当然，想要实现这些功能，离不开小肠内部不同类型细胞的“各司其职”，共同构建起了这个复杂的、多“王国”的细胞生态系统。
作为人体内重要的“营养传输带”，小肠具有双重营养供应系统——肠腔与肠系膜。肠腔很好理解，人们摄入的各种食物以及微生物组衍生的代谢产物均会通过肠腔，其中的营养素会被肠上皮细胞的顶端微绒毛直接汲取并高效吸收。而另一个“供应商”是肠系膜侧的血管，会从宿主的营养储存系统（比如肝脏、脂肪组织）中汲取营养。
但作为不同的供应侧，肠腔或肠系膜对小肠的空间专门区域和细胞类型有着不同的生理影响。为了可视化地追踪宏观营养素和剖析区域特异性的代谢活动，研究团队绘制了这张小肠双重营养供应环境的高分辨率“地图”。
研究思路
为了绘制出清晰的小肠营养供应链“地图”，研究者设计了三种小鼠喂养模型，分别是：保持正常饮食习惯的“假手术组”、通过尾静脉注射的全肠外营养（TPN）组、饿着肚子仅注射生理盐水的“饥饿组”。
第一步，对比三种喂养模式之间整体营养素的可用性差异，能帮助研究者更好地理解和区分每个营养素供应侧的优先效应。具体来说，假手术组和TPN组的区别，意味着“肠腔+肠系膜”vs“肠系膜”，即肠腔供应侧的优先影响；而TPN组和饥饿组的区别，则体现了肠系膜供应侧的优先影响。
第二步，研究者开发了一种新技术来提取肠道间质液（GIF）。GIF是一种在小肠组织内积累的近段细胞外液，代表了肠道内部微环境和各种细胞类型之间的通讯，其内容物的组成由肠腔和肠系膜决定，包括饮食、微生物及其衍生的代谢物，以及相关的蛋白因子。
对比三组之间的GIF差异后发现，肠腔侧更多地富集了脂质相关代谢物，而肠系膜侧则诱导了与碳水化合物、有机酸相关代谢物的大量积累。值得注意的是，物种起源分析显示，有很大一部分的GIF代谢物是由微生物群产生的，表明微生物群衍生的代谢物对小肠细胞外空间环境有着贡献性的作用。
基于上述两步，研究者进一步开展了第三步——跨尺度生物信息学分析，从而能更深入地了解宿主与微生物组之间的跨尺度相互作用。
不同的供应侧自然有着不同的跨尺度影响。从肠腔供应侧来看，肠道内部的营养供给主要影响脂质吸收和代谢、上皮屏障功能和激素产生；反观肠系膜侧，该“供应商”提供的营养则更多用于肠道组织结构和细胞健康的基本支持（如细胞外基质组织和DNA组分）以及免疫调节。
至此，研究团队完成了小肠双重营养供应环境图的绘制。
“地图”绘制过程以及不同营养供应侧的情况
地图绘制好了，但目前只是“静态”，如何使其“动起来”呢？这就不得不提及小肠双重营养供应系统的时空特征了，包括碳水化合物、脂质和氨基酸在内的宏量营养素进入小肠的动态过程。
研究者给小鼠灌胃（肠腔侧）或静脉注射（肠系膜侧）荧光标记营养素，并进一步使用荧光显微镜观察其在小肠绒毛中的空间分布，使得整个动态过程更为可视化。
总体来说，当机体以肠道内部提供营养为主时，相关基因会在小肠绒毛顶部更加活跃，来自肠道供应侧的谷氨酰胺能够供给杯状细胞来分泌更多的粘液。
但相反的是，当肠系膜侧来源的营养占比更高时，这些基因活性会有所减弱，同时一种能产生细胞松弛素H（CyH）的真菌会有所富集，导致CyH的含量显著增加。然而，CyH并不是个“善茬”，它会破坏细胞骨架，进一步导致小肠上皮屏障受损。
双重营养供应系统下真菌代谢轴的影响
当然，构建起小肠的营养供应系统“动态地图”之后，更多的是为了解决实际问题，比如：经常性不吃早餐的不规律饮食会如何动态影响小肠的营养吸收情况。
在小鼠实验中，研究者观察到了一个很有趣的现象：在TPN处理的16小时之后，胆固醇和谷氨酰胺的吸收达到了峰值。换句话说，缺乏肠内营养的16小时时，某些营养素出现了最过度的吸收。灵光乍现，研究者认为，这种情况很类似于人类社会中的“不吃早餐”。
所以，长时间的不吃早餐究竟会对肠道产生怎样的影响呢？为了探明这个“潘多拉魔盒”，研究团队将实验小鼠分为4组，分别是：不吃早餐组（BSF，ZT16-ZT24）、不吃中餐组（LSF，ZT12-ZT16和ZT20-ZT24）、不吃晚餐组（DSF，ZT12-ZT20）以及正常进食的对照组（ZT12-ZT24）。
结果显示，虽然BSF组小鼠与对照组吃得差不多，但“不吃早餐”竟然让小鼠的体重有所增加。进一步观察小肠细胞内部变化，发现长时间的“不吃早餐”，使得胆固醇转运关键基因Npc1l1以及脂肪酸转运基因Fabp2的表达水平均显著增加；但无论是跳过午餐或者跳过晚餐都对Npc1l1上调的影响不大。
事实上，长期不吃早餐早已影响到小鼠的全身代谢稳态，包括：小肠对胆固醇的吸收增强，血清中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均有所增加。此外，BSF组的动脉粥样硬化病变区域也显著增加，体现在脂质和胶原蛋白在病变区域积累得更多。
小鼠实验设计以及肠道代谢变化情况
综上所述，这篇研究绘制了一张小肠肠内肠外的双重营养供应系统的动态地图，把这个“看不见摸不着”的器官清晰地展现在我们的眼前。在此基础上，研究者进一步在“肠道地图”中探讨了生活中的常见难题“不吃早餐到底行不行”——结果发现，不同于不吃午餐和不吃晚餐，长期跳过早餐会增加代谢疾病的风险，甚至增加动脉粥样硬化的风险。
看来，长辈唠叨的“早餐要吃得像皇帝”是真有科学依据！早餐不仅开启了你的一天，还是开启新陈代谢的关键，给自己“加满油”才能活力满满。如果正在读这篇文章的你还“赖”在床上，快起来给自己做一顿美美的早餐吧～
参考资料：
《中国临床营养网》编辑部
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