炎症和组织纤维化共存，并与器官功能障碍有因果关系。然而，人类心脏病中驱动免疫-成纤维细胞通讯的分子机制仍未被探索，目前还没有批准的直接针对心脏纤维化的治疗方法。在这里，我们对 45 名健康供体、急性梗塞和慢性衰竭的人类心脏进行了多组学单细胞基因表达、表位作图和染色质可及性分析。我们确定了与疾病相关的成纤维细胞轨迹，该轨迹分化为不同的群体，让人想起肌成纤维细胞和基质纤维细胞，后者表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）和骨膜素（POSTN）。 FAP +的遗传谱系追踪体内成纤维细胞显示它们对 POSTN 谱系有贡献，但对肌成纤维细胞谱系没有贡献。
- 研究背景：
- 炎症和组织纤维化在器官功能障碍中共同存在，并且在心脏疾病中具有因果联系。
- 目前尚不清楚免疫细胞与成纤维细胞之间的通信机制，也没有直接针对心脏纤维化的批准治疗方法。
- 研究方法：
- 研究者对45个健康捐赠者、急性心肌梗死和慢性心力衰竭患者的心脏进行了多组学单细胞基因表达、表位映射和染色质可及性分析。
- 通过这些分析，研究者识别了与疾病相关的成纤维细胞轨迹，这些轨迹分化为类似肌成纤维细胞和基质成纤维细胞的不同群体。
- 主要发现：
- 研究者发现FAP+成纤维细胞对POSTN谱系有贡献，但对肌成纤维细胞谱系没有贡献。
- 实验系统评估显示，三种不同的小鼠心脏损伤模型在模拟人类疾病表型方面优于培养的人类心脏和皮肤成纤维细胞。
- 配体-受体分析和空间转录组学预测CCR2+巨噬细胞与成纤维细胞之间的相互作用通过IL-1β信号传导驱动FAP/POSTN成纤维细胞的出现。
- 通过在成纤维细胞上删除IL-1受体和在CCR2+单核细胞和巨噬细胞中删除IL-1β配体，并使用单克隆抗体抑制IL-1β信号传导，研究者观察到FAP/POSTN成纤维细胞减少、心肌纤维化减少和心脏功能改善。
- 图 1：人类 MI 和 HF 的综合多组学表征
- 图 2：衰竭心脏中成纤维细胞状态的多样化
- 图 3：研究心脏组织纤维化的体内和体外模型的比较
- 图 4：在 MI 和 HF 中，CCR2 巨噬细胞与成纤维细胞共定位并通过 IL-1β 向成纤维细胞发出信号
- 图 5：CCR2 单核细胞和巨噬细胞在心脏纤维化过程中通过 IL-1β 驱动成纤维细胞活化
- 研究意义：
- 这些发现强调了通过靶向炎症来治疗组织纤维化和保护器官功能的更广泛治疗潜力。
- 研究限制：
- 尽管研究包括了不同种族、性别和年龄的患者，但样本量不足以独立评估这些变量的影响。
- 使用的Ang II/PE灌注模型有其固有的局限性，需要进一步研究以了解其结果对其他心脏病理的适用性。
- 结论：
- 通过单细胞多组学技术，研究者揭示了人类心脏成纤维细胞的细胞异质性，并识别了一个由FAP标记的成纤维细胞谱系，该谱系与肌成纤维细胞不同，而是分化为表达POSTN的成纤维细胞，这些细胞类似于基质成纤维细胞。
- 研究表明，CCR2+单核细胞和巨噬细胞产生的IL-1β通过直接信号传导到心脏成纤维细胞来调节FAP/POSTN成纤维细胞的分化。
文章提供了对心脏纤维化和心力衰竭中细胞通信机制的新见解，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
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