1.引言
多年来，免疫学家并没有太多关注先天系统——因为适应性系统看起来更有趣。然而，对适应性免疫系统的研究使我们重新认识到先天系统的作用，它不仅是作为闪电般的第二道防线（如果我们将物理屏障视为我们的第一道防线），而且还作为适应性免疫系统的激活器和控制器。
如果你考虑在不受控制的细菌感染中可能发生的情况，就很容易理解先天系统对常见入侵者的快速反应的重要性。想象一下，你的热水浴缸甲板上的木刺只将一个细菌引入了你的组织。如你所知，细菌繁殖得非常快。实际上，每三十分钟数量翻倍的单个细菌一天内可以产生大约100万亿个细菌。如果你曾经处理过细菌培养，你就会知道含有一万亿细菌的一升培养液是如此密集，以至于你无法看透它。因此，一个细菌在一天内增殖可以产生大约100升的密集培养液。现在记住，你的总血量只有大约五升，你就可以理解不受控制的细菌感染对人类可能造成的影响！如果没有快速行动的先天免疫系统来保护我们，我们显然会陷入大麻烦。
2.补体系统
补体系统由大约二十种不同的蛋白质组成，它们协同工作以摧毁入侵者，并发出信号，告知其他免疫系统参与者攻击正在进行。补体系统非常古老。即使是在大约7亿年前进化的海胆，也拥有补体系统。在人类中，补体蛋白在胎儿发育的第一季度开始产生，因此这个重要的系统在孩子出生前就已经准备好了。事实上，那些出生时就有一种主要补体蛋白缺陷的罕见人类通常不会活得太久，就会因感染而死亡。
当我第一次阅读有关补体系统的内容时，我认为它过于复杂，甚至不值得去理解。但当我进一步研究它时，我开始意识到它实际上是非常简单和优雅的。与免疫防御中的几乎所有其他事物一样，补体系统必须在激活后才能发挥作用，而且有三种方式可以发生这种情况。第一种是所谓的“经典”途径，它依赖于抗体激活，所以我们将在稍后的讲座中讨论这一点。因为补体系统的功能与其激活方式无关，所以等待了解抗体依赖途径的激活不会错过太多内容。
2.1.替代途径
补体系统的第二种激活方式被称为替代途径——尽管替代途径肯定在经典途径之前就已经进化了。免疫学家之所以将抗体依赖激活称为“经典”，仅仅是因为它碰巧是第一个被发现的。
组成补体系统的蛋白质主要由肝脏产生，并在血液和组织中以高浓度存在。最丰富的补体蛋白被称为C3，而在人体中，C3分子不断地被分解成两个较小的蛋白质。这种“自发”裂解产生的蛋白质片段之一，C3b，非常活跃，并且可以与两种常见的化学基团（氨基或羟基）结合。因为构成入侵者表面（例如，细菌细胞）的许多蛋白质和碳水化合物都有氨基或羟基，所以这些小C3b“手榴弹”有很多目标。
如果C3b在大约六十微秒内没有找到这些化学基团与之反应，它就会通过与水分子结合而被中和，游戏就结束了。这意味着自发剪切的C3分子必须非常接近入侵细胞的表面，补体级联反应才能继续。一旦C3b通过与细胞表面的分子反应而稳定，另一个补体蛋白B会与C3b结合，补体蛋白D随后剪切掉B的一部分，产生C3bBb。
一旦细菌表面粘附上了C3bBb分子，真正的行动就开始了，因为C3bBb就像一个“链锯”，能够切割其他的C3蛋白并将它们转换成C3b。因此，附近的C3分子不需要等待自发剪切——C3bBb分子（被称为转换酶）可以非常高效地完成这项工作。一旦另一个C3分子被剪切，它也可以结合到细菌表面的氨基或羟基上。
这个过程可以持续下去，很快目标细菌的表面就会附着大量的C3b分子——每个C3b分子都可以形成一个C3bBb转换酶——然后可以切割更多的C3分子。所有这些附着和切割行为建立了一个正反馈循环，整个过程就像滚雪球一样不断放大。
一旦C3b结合到细菌表面，补体级联反应可以进一步进行。C3bBb链锯可以与另一个C3b分子结合，它们一起可以将一个名为C5的补体蛋白剪切成两个片段。其中的一个片段，C5b，随后可以与其他补体蛋白（C6、C7、C8和C9）结合，形成一个膜攻击复合体（MAC）。为了形成这个结构，C5b、C6、C7和C8形成了一个“柄”，将复合体锚定在细菌细胞膜中。然后添加C9蛋白来制造一个通道，这个通道在细菌表面打开一个孔。一旦细菌表面有一个孔，它就完蛋了！
我使用了一种细菌作为我们的模型病原体，但补体系统也能防御其他入侵者，比如寄生虫甚至某些病毒。例如，补体蛋白可以通过在病毒表面构建膜攻击复合体，在包膜病毒（例如HIV-1）上制造孔洞。
现在，你可能会想：既然这些“手榴弹”到处爆炸，为什么补体系统不会在我们的细胞表面形成膜攻击复合体呢？答案是人类细胞配备了许多保护措施来防止这种情况发生。实际上，控制补体系统的蛋白质数量与系统中的蛋白质数量大致相同！例如，补体片段C3b可以被血液中的蛋白质剪切成一种非活性形式，而这种剪切过程可以被存在于人类细胞表面的酶（MCP）加速。人类细胞上还有一种叫做衰减加速因子（DAF）的蛋白质，它加速了转化酶C3bBb被其他血液蛋白破坏的过程。这可以防止正反馈循环的启动。还有一种人类细胞表面蛋白质，CD59（也称为保护素），它阻止C9分子整合到新生的MACs中。
一个有趣的故事说明了这些保护措施为何如此重要。移植外科医生没有足够的人体器官来满足移植需求，所以他们考虑使用动物器官。其中一个热门的器官捐献者候选是猪，因为猪容易饲养，而且它们的一些器官大小与人类相似。作为人类移植的热身，外科医生决定将猪的器官移植到狒狒身上。这个实验并不是很成功！几乎立刻，狒狒的免疫系统开始攻击器官，几分钟内移植的器官就变成了血肉模糊的一团。罪魁祸首？补体系统。结果发现，猪的DAF和CD59版本无法控制灵长类动物的补体，因此未受保护的猪器官容易受到狒狒补体系统的攻击。
这个故事突出了补体系统的两个重要特点。首先，补体系统工作非常迅速。补体蛋白在血液和组织中浓度很高，它们随时准备对付任何具有多余羟基或氨基的表面入侵者。这个系统的第二个特点是，如果细胞表面没有保护，它将受到补体的攻击。实际上，你应该想象的是，补体系统不断地投掷这些小手榴弹，任何未受保护的表面都将成为目标。在这个系统中，默认选项是死亡！
2.2.凝集素激活途径
除了经典（抗体依赖性）和替代（抗体独立性）补体激活途径外，还有第三条途径可能是最重要的激活途径：凝集素激活途径。这条途径的核心是一种主要由肝脏产生的蛋白质，它在血液和组织中以中等浓度存在。这种蛋白质被称为甘露糖结合凝集素（MBL）。凝集素是一种能够与碳水化合物分子结合的蛋白质，而甘露糖是一种在许多常见病原体表面发现的碳水化合物分子。例如，MBL已被证明能够与酵母菌如白色念珠菌；病毒如HIV-1和甲型流感病毒；包括沙门氏菌和链球菌在内的许多细菌；以及像利什曼原虫这样的寄生虫结合。相比之下，甘露糖结合凝集素不会与健康人类细胞和组织上的碳水化合物结合。这是先天系统采用的一种重要策略：先天系统主要关注在常见病原体表面发现的碳水化合物和脂肪模式，而不是人类细胞表面。
甘露糖结合凝集素激活补体系统的方式非常简单。在血液中，MBL与另一种名为MASP的蛋白质结合。然后，当甘露糖结合凝集素抓住其目标（例如细菌表面的甘露糖）时，MASP蛋白就像转化酶一样剪切C3补体蛋白以制造C3b。因为C3在血液中非常丰富，这个过程非常高效。C3b片段随后可以结合到细菌表面，我们刚刚讨论的补体连锁反应就会开始。因此，与自发的替代激活途径不同，可以想象为补体手榴弹在各处随机爆炸以摧毁任何未受保护的表面，凝集素激活可以被视为由甘露糖结合凝集素定位的补体“智能炸弹”。
2.3.其他补体系统功能
补体系统还有其他两个重要功能。当C3b附着在入侵者的表面时，它可以被血清蛋白剪切产生一个较小的片段iC3b。“i”前缀表示这种剪切的蛋白质现在不活跃于制造MACs。然而，它仍然附着在入侵者上，它可以为吞噬作用（即可以使其被调理化）做好准备，就像入侵者可以被抗体调理化一样。在吞噬细胞（例如巨噬细胞）的表面有可以与iC3b结合的受体，iC3b调理化的入侵者结合促进了吞噬作用。许多入侵者的表面相当“粘滑”，使得巨噬细胞难以抓住。然而，当这些滑溜的入侵者被补体片段覆盖时，吞噬细胞可以更好地抓住它们。因此，补体的第二个功能是装饰入侵者的表面，从而在调理化中充当“穷人的抗体”。补体系统还有第三个重要功能：补体蛋白的片段可以作为趋化因子——招募其他免疫系统参与者到战场。例如，C3a和C5a是制造C3b和C5b时剪切下来的C3和C5的片段（不要浪费任何东西！）。这些片段不会结合在入侵者的表面。相反，它们被释放到组织中，在那里它们作为趋化因子发挥作用。C5a是巨噬细胞的特别强大的趋化因子，可以激活它们，使它们成为更强大的杀手。有趣的是，这些片段，C3a和C5a，被称为过敏毒素，因为它们可以促成过敏性休克——我们将在另一堂课中讨论。因此，补体系统相当多功能：它可以通过构建膜攻击复合体来摧毁入侵者；它可以为吞噬细胞的破坏标记入侵者；它可以提醒其他细胞我们正在受到攻击，并将它们引导到战场；它可以帮助激活它们。最重要的是，它可以非常快速地完成所有这些事情。
3.专业的吞噬细胞
专业的吞噬细胞构成了先天系统的第二道防线。这些细胞被称为“专业”，因为它们主要通过吞噬（吞噬作用）来维持生命。最重要的专业吞噬细胞是巨噬细胞和中性粒细胞。
3.1.巨噬细胞——免疫系统的哨兵
巨噬细胞位于你的皮肤下，为你提供保护，以抵御穿透这一屏障并进入你组织中的入侵者（例如，由于伤口或烧伤的结果）。 巨噬细胞也存在于你的肺部，那里它们防御吸入的微生物。还有其它巨噬细胞居住在你肠道周围的组织中。在那里，它们等待你摄入的、逃脱了肠道限制并进入你组织的微生物入侵者。实际上，巨噬细胞是可以在你身体所有暴露于外界的区域——这些区域是微生物感染的主要目标——的表面下找到的哨兵细胞。巨噬细胞在出生前就存在于大多数组织中，因此它们在婴儿出生时就已经在岗。后来，在感染的反应下，单核细胞可以从骨髓中被招募并可以进入感染的组织。在那里它们成熟为巨噬细胞，可以帮助组织驻留的巨噬细胞应对入侵者。
休息的巨噬细胞在其表面表达的II类MHC分子非常少，因此它们在向辅助T细胞呈现抗原方面并不擅长。这是有道理的。它们为什么要呈现垃圾呢？对于普通的巨噬细胞来说，生活相当无聊。它们在组织中生活数月，只是收集垃圾。
然而，偶尔，这些休息的巨噬细胞中的一些会接收到信号，警告它们屏障防御已被穿透，该区域有入侵者。当这种情况发生时，它们变得活跃（或“被激活”，正如免疫学家通常所说的）。在这种状态下，巨噬细胞会大口吞噬，并上调II类MHC分子的表达。现在，巨噬细胞可以作为抗原呈递细胞，当它吞噬入侵者时，它可以利用其II类MHC分子展示入侵者蛋白质的片段，供辅助T细胞查看。尽管有许多不同的信号可以使休息的巨噬细胞被激活，但研究得最好的是称为干扰素γ（IFN-γ）的细胞间通信分子（细胞因子）。这种细胞因子主要由辅助T细胞和自然杀伤细胞产生。
在激活状态下，巨噬细胞是好的抗原呈递者和相当好的杀手。然而，它们还可以达到更高的准备状态，“超激活”，如果它们从入侵者那里接收到直接信号，它们就可以达到这种状态。例如，这样的信号可以通过称为脂多糖（LPS）的分子传达。LPS是革兰氏阴性细菌（如大肠杆菌）外细胞膜的组成部分，可以被这些细菌脱落，并能激活激活的巨噬细胞表面的受体。巨噬细胞还有甘露糖的受体。当巨噬细胞表面的受体检测到“危险信号”如LPS或甘露糖时，巨噬细胞确切地知道已经发生了入侵。面对这一认识，巨噬细胞停止增殖，专注于杀戮。在超激活状态下，巨噬细胞变得更大，增加它们的吞噬率。事实上，它们变得如此之大和吞噬性，以至于它们可以吞噬与单细胞寄生虫一样大的入侵者。超激活的巨噬细胞还产生和分泌另一种细胞因子，肿瘤坏死因子（TNF）。这种细胞因子可以杀死肿瘤细胞和病毒感染的细胞，并可以帮助激活其他免疫系统战士。
在高度活化的巨噬细胞内，溶酶体的数量增加，这使得吞噬入侵者的破坏效率更高。此外，高度活化的巨噬细胞增加了活性氧分子的产生，如过氧化氢。你知道过氧化氢对头发的作用，所以你可以想象它对细菌可能产生的影响！最后，当巨噬细胞高度活化时，它可以将其溶酶体的内容物倾倒到多细胞寄生虫上，使其能够摧毁过大而无法“吞噬”的入侵者。是的，一个高度活化的巨噬细胞是一个杀戮机器！
巨噬细胞是一种多功能细胞。它可以作为垃圾收集器，作为抗原呈递细胞，或者作为一个恶毒的杀手——这取决于它的激活水平。然而，你不应该认为巨噬细胞有三个“档位”。免疫学中没有什么是固定的，巨噬细胞的激活状态是一个连续体，实际上取决于它接收到的激活信号的类型和强度。通常，巨噬细胞能够应对小规模攻击。然而，当入侵者众多时，巨噬细胞有被压倒的风险，在这些情况下，巨噬细胞会寻求增援。与巨噬细胞战斗的最常见增援是一种叫做中性粒细胞的细胞。事实上，尽管巨噬细胞在多功能性方面无与伦比，但最重要的专业吞噬细胞可能是中性粒细胞。
3.2.中性粒细胞——免疫系统的步兵
我们所有的细胞都从血液中获取营养物质，因此没有细胞距离血管超过指甲厚度的距离。如果一个细胞距离血管超过那个距离，它将因饥饿而死亡。因为我们的组织中布满了血管，血液是将增援带到身体受攻击部位的完美载体。在我们的静脉和动脉中循环的大约有两百亿个中性粒细胞。与可以被看作哨兵的巨噬细胞相比，中性粒细胞更像是“步兵”。他们的工作是“杀戮和破坏”，他们非常擅长这个。
中性粒细胞的寿命非常短。事实上，它们从骨髓中出来时就被编程平均大约五天后死亡。与巨噬细胞不同，中性粒细胞不是抗原呈递细胞。它们是专业杀手，随时待命于血液中。
一旦它们被召唤，中性粒细胞大约只需要半小时就能退出血液并完全激活。在这种状态下，中性粒细胞的吞噬能力极强，一旦它们的猎物被吞噬，一系列强大的化学物质就会等待着这个不幸的入侵者。中性粒细胞还会产生战斗细胞因子（例如，TNF），可以警告其他免疫系统细胞。最重要的是，激活的中性粒细胞会释放出预先制造并储存在中性粒细胞内的破坏性化学物质。这些化学物质可以将组织变成对入侵微生物致命的有毒汤。事实上，中性粒细胞是独特的，它们是唯一被“授权”液化细胞和结缔组织的免疫系统细胞。
我的朋友丹·特南研究中性粒细胞。另一个朋友，琳达·克莱顿，她用T细胞做实验，喜欢逗他，问：“丹，你为什么要研究中性粒细胞？他们所做的只是跳进脓液中死去！”她当然是对的。脓液主要是死亡的中性粒细胞。
然而，丹提醒她，人类可以在没有她那些花哨的T细胞的情况下长时间生存，但没有他的中性粒细胞，他们将在几天内因感染而死亡。
现在，你认为为什么巨噬细胞的寿命很长，而中性粒细胞只活几天？这看起来不是浪费吗？为什么不让中性粒细胞像巨噬细胞一样享受长寿？没错！那太危险了。中性粒细胞从血管中出来时准备杀戮，在这个杀戮过程中，总会有正常组织的损伤。因此，为了限制附带损伤，中性粒细胞被编程为短命。如果战斗需要额外的中性粒细胞，可以从血液中招募更多的中性粒细胞——那里有很多。事实上，中性粒细胞约占循环白细胞的70%。相比之下，因为巨噬细胞作为哨兵监视入侵者并发出攻击信号，所以巨噬细胞在组织中长寿是有意义的。
人们早就知道中性粒细胞是贪婪的吞噬细胞，它们可以释放出破坏入侵者和组织的化学物质。然而，最近发现，在某些条件下，一些垂死的中性粒细胞可以释放出称为中性粒细胞外陷阱（NETs）的网状结构。这些NETs由细胞DNA组成，这些DNA被来自中性粒细胞储存用于破坏工作的颗粒中的蛋白质覆盖。在实验室中，NETs可以捕获或杀死细菌、病毒、真菌和寄生虫。然而，目前尚不清楚是什么触发中性粒细胞释放这些NETs，或者NETs对免疫防御有多重要。尽管NETs可能在保护我们免受某些入侵者侵害方面发挥作用，但中性粒细胞的功能通常受到严格控制，以限制不必要的组织损伤。因此，NETs引起的炎症和组织损伤似乎是好事，这似乎违反直觉。事实上，关于中性粒细胞外陷阱的大部分研究集中在发现NETs可能在引起疾病方面的作用。
3.3.中性粒细胞如何退出血液
你可能想知道：如果中性粒细胞那么危险，它们怎么知道何时离开血液以及去哪里？当然不能让中性粒细胞离开血液并在任何地方激活。不，绝对不是，它的工作原理非常巧妙。在血管内，中性粒细胞处于非活动状态，并以高速被血液带走——大约每秒1000微米。如果你是一个中性粒细胞的大小，那真的很快。
在这个草图中，你会注意到有一种蛋白质，叫做细胞间黏附分子（ICAM），它表达在血管内皮细胞的表面。还有另一种黏附分子叫做选择素配体（SLIG），它表达在中性粒细胞的表面。然而，正如你所见，这两种黏附分子并不是“伙伴”，所以它们不会相互结合，中性粒细胞可以自由地随着流动的血液快速移动。
现在想象一下，你的大脚趾扎进了一根刺，刺上的细菌激活了你脚部组织中警戒的巨噬细胞。这些被激活的巨噬细胞释放出细胞因子——白介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）——发出入侵开始的信号。当附近血管的内皮细胞接收到这些警报信号时，它们开始在它们的表面表达一种新的蛋白质，叫做选择素（SEL）。这种蛋白质通常需要大约六个小时才能被制造并运输到内皮细胞的表面。选择素是选择素配体的黏附伙伴，所以当选择素在内皮细胞表面表达时，它就像魔术贴一样抓住经过的中性粒细胞。然而，选择素与其配体之间的这种相互作用仅足够强大到使中性粒细胞减速，并沿着血管内壁滚动。
当整合素出现在中性粒细胞表面时，它会与其结合伙伴——始终表达在内皮细胞表面的细胞间黏附分子（ICAM）相互作用。这种相互作用非常强，导致中性粒细胞停止滚动。
3.4.中性粒细胞逻辑
中性粒细胞使用分步机制退出血液。这个系统——涉及选择素-选择素配体结合使中性粒细胞滚动，整合素-ICAM相互作用使中性粒细胞停止，以及趋化因子及其受体鼓励中性粒细胞从血液中退出——可能看起来过于复杂。难道不能让一对粘附分子（比如说，选择素及其配体）来做所有三件事吗？是的，那样会更简单，但也非常危险。人体内大约有1000亿个内皮细胞。假设其中一个变得有点疯狂，开始在其表面表达大量的选择素。如果选择素结合是唯一的要求，中性粒细胞可能会从血液中排空进入正常组织，在那里它们可能会造成可怕的损害。拥有三种类型的分子，它们必须在中性粒细胞能够退出血液并采取行动之前表达出来，有助于使系统变得安全。
你还记得我提到过，要完全上调第一个细胞粘附分子，选择素的表达需要大约六个小时。这看起来是不是有点太悠闲了？难道不应该在巨噬细胞感知到危险时立即开始从血液中招募中性粒细胞吗？并不完全是。在你开始招募增援之前，你需要确定攻击是否严重。如果巨噬细胞只遇到几个入侵者，它通常可以在不寻求帮助的情况下迅速处理这种情况。召唤中性粒细胞只会导致不必要的组织损伤。相比之下，涉及许多巨噬细胞的重大入侵可能会持续数天。需要许多参与战斗的巨噬细胞持续表达警报细胞因子以上调选择素表达，这确保了只有在真正需要时才会召唤更多的部队。
中性粒细胞不是唯一需要退出血液并进入组织的血细胞。例如，参与抗寄生虫保护的肥大细胞必须在寄生虫感染部位退出血液。可以成熟为组织巨噬细胞的单核细胞需要在适当的地方离开血流。激活的B细胞和T细胞必须被派往感染部位。这整个事务就像一个邮政系统，其中有数万亿个包裹（免疫系统细胞）必须被送到正确的目的地。这个投递问题通过使用对中性粒细胞非常有效的相同基本策略来解决。免疫系统的“邮政服务”的关键特点是，导致细胞滚动和停止的Velcro样分子因细胞类型和目的地而异。因此，这些细胞粘附分子实际上作为“邮政编码”，以确保细胞被送到适当的位置。
事实上，选择素及其配体确实是分子家族，只有选择素家族的某些成员会与选择素配体家族的某些成员配对。整合素及其配体也是如此。由于这种两位数邮政编码（选择素类型，整合素类型），有足够的“地址”可以将许多不同的免疫系统细胞发送到所有正确的地方。因为免疫系统细胞配备了特定的粘附分子，它们预期的目的地表达了相应的粘附伙伴，不同类型的免疫系统细胞将在它们需要的确切位置滚动、停止并退出血液。
5.先天免疫系统如何处理病毒
当病毒侵染人类细胞时，它会接管细胞的机制并用它来产生更多的病毒副本。最终，新制造的病毒从被感染的细胞中爆发出来，继续感染附近的其他细胞。我们已经讨论了一些先天系统可以在细胞外用来防御病毒的武器。例如，补体系统的蛋白质可以促进病毒被巨噬细胞和中性粒细胞吞噬，补体蛋白可以刺穿一些病毒的包膜。然而，一旦病毒进入细胞开始其繁殖周期，这些武器就变得无效。
5.1.干扰素系统
幸运的是，还有其他对病毒感染细胞有用的先天系统武器。事实上，先天系统武器中病毒最害怕的是干扰素系统。这种防御非常强大，以至于大多数病毒已经进化出试图抵御干扰素系统的方法——至少足够长的时间让病毒繁殖并传播到新的宿主。
干扰素警告系统的优雅之处在于，尽管干扰素与其受体的结合为未受感染的细胞做好了应对病毒攻击的准备，但除非实际发生攻击，否则该细胞继续正常运作。被警告的细胞只有在被病毒感染时才会自杀。此外，如果攻击没有发生，被警告的细胞最终会从其准备状态中“解除”。
对于受感染的细胞来说，自杀是一种利他行为，因为细胞和其中的病毒一起死亡。但这种“有益的自杀”阻止了病毒的繁殖和感染其他细胞。
5.2.自然杀伤细胞
在先天免疫系统团队中，还有另一个重要的成员可以帮助防御病毒感染：自然杀伤（NK）细胞。事实上，那些因遗传缺陷导致NK细胞功能不足的人在控制疱疹病毒和人乳头瘤病毒感染方面存在极大困难。
自然杀伤细胞在骨髓中成熟，当它们不响应感染时，NK细胞的寿命很短，半衰期仅为大约一周。NK细胞通常存在于血液或脾脏和肝脏（两个储存血液的器官）中，相对较少的NK细胞居住在未受攻击的组织中。因此，像中性粒细胞一样，自然杀伤细胞大多处于待命状态。NK细胞使用“滚动、停止、退出”策略离开血液并进入感染部位的组织——一旦进入组织，它们会迅速增殖以增加数量。
当它们到达战场时，自然杀伤细胞可以在防御我们免受感染方面发挥两个作用：它们可以释放如IFN-γ等细胞因子帮助防御，它们可以通过迫使它们自杀来摧毁病毒感染的细胞、细菌和某些癌细胞。在某些情况下，NK细胞使用一个注射系统，该系统使用穿孔素蛋白帮助将“自杀”酶（例如，颗粒酶B）输送到目标细胞中。在其他情况下，NK细胞表面的Fas配体蛋白与目标细胞表面的Fas蛋白相互作用，向目标细胞发出自我毁灭的信号。
像巨噬细胞一样，NK细胞也可以被超激活。当它们最初进入组织时，NK细胞会产生一些细胞因子并可以杀死细胞，但如果它们被超激活，它们会产生更多的细胞因子并且可以更有效地杀死细胞。已经确定了几个可以超激活自然杀伤细胞的信号；这些信号仅在身体受到攻击时产生。例如，在病毒攻击期间，NK细胞可以通过病毒感染的细胞释放的IFN-α或IFN-β被超激活。或者如果细菌入侵，当它们的表面受体检测到细菌细胞膜成分LPS时，NK细胞可以被超激活。
现在，你认为为什么让NK细胞摧毁不表达I类MHC分子的细胞是一个好主意？你记得通过检查I类MHC蛋白展示的肽段，杀手T细胞能够“窥视”细胞内部看看是否有问题。但如果有些聪明的病毒能够关闭它感染的细胞中MHC分子的表达呢？那些被病毒感染的细胞不就对杀手T细胞“隐形”了吗？确实如此。因此，在这些情况下，拥有另一种能够杀死不在其表面展示MHC分子的病毒感染细胞的武器是非常好的。而这正是自然杀伤细胞所能做的。
6.先天免疫系统——合作努力
为了使先天系统高效工作，参与者之间必须有合作。中性粒细胞随时待命于血液中。那么谁在召唤它们呢？哨兵细胞——巨噬细胞。因此，我们在这里有这样一种防御策略，即垃圾收集器在需要帮助时提醒雇佣的枪手。实际上，巨噬细胞和中性粒细胞之间的合作对于有效防御入侵的微生物至关重要。没有巨噬细胞将它们召唤到攻击现场，中性粒细胞只会在血液中来回穿梭。没有中性粒细胞的帮助，巨噬细胞将很难应对大规模感染。
此外，在细菌感染期间，像LPS这样的分子激活了自然杀伤细胞表面的受体，发出攻击正在进行的信号。然后NK细胞通过产生大量IFN-γ来响应。
由NK细胞产生的IFN-γ可以预先激活巨噬细胞（MΦ），然后当它们的受体也与LPS结合时，巨噬细胞就可以被超激活。
当巨噬细胞被过度激活时，它会大量产生肿瘤坏死因子（TNF）。重要的是，巨噬细胞表面有受体，这种细胞因子可以与之结合，因此巨噬细胞可以对其自身产生的TNF做出反应。当TNF与这些受体结合时，巨噬细胞开始分泌白细胞介素-12（IL-12）。TNF和IL-12共同影响自然杀伤（NK）细胞，增加它们产生的干扰素-γ（IFN-γ）的数量。而当周围有更多的IFN-γ时，更多的巨噬细胞可以被激活。
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