南京西格玛医学
西格玛医学洞见：一文读懂面部注射填充临床试验设计及操作
背景
在医美整形技术日益精进的当下，越来越多人了解到面部轮廓整形的重要性。面部整形术是通过不同的手术和操作，改善求美者面部外形或轮廓，减少面部皱纹，改善软组织下垂以及皮肤松弛等衰老症状，是这类手术和操作总称。
目前，临床上主流的面部整形项目包括：光电类仪器提拉、面部注射微整形、面部埋线提升、面部手术、面部轮廓整形等。
光电类仪器提拉：适合面部衰老表现较轻，想达到面部年轻化又不想做有创项目的求美者，这类项目不破皮，恢复期短。
面部注射微整形：适合不想通过开刀手术改善面部形态的求美者。常见的微整形项目包括肉毒素注射除皱、肉毒素注射瘦脸和玻尿酸、胶原蛋白、聚乳酸等面部填充等。
面部埋线提升：又称为“面部线雕”，开口小，通过埋线提升面部。适用于轻度面部下垂的求美者。
面部手术：一类是适用于中度和重度面部下垂的求美者，通过切除多余松垂皮肤并提升深部软组织达到面部年轻化的目的。常见的面部除皱术包括颞部除皱术、额部除皱术、颊部除皱术、全颜面除皱术等。另一类是通过手术对眼鼻进行整形。
面部轮廓整形：通过骨质打磨、截骨、前移/后缩再内固定的方法，改善面部轮廓。适用于先天性双侧下颌角骨性肥大、颧骨突出、下颌前突/后缩、面部骨性不对称的求美者。
面部整形手术可以显著改善面容的各种缺陷，例如平衡轮廓，减轻松弛纹理，调整格局大小，修复遗传缺陷以及减轻岁月痕迹。据统计，目前全球面部整形手术数量从2000年的62.7万例增长至2019年的196.8万例，年平均复合增长率约为7.7%；另据国际美容整形外科学会（ISAPS）发布的年度全球美容/整容手术调查结果显示，2021年头面部外科处理数量增加了14.8%。其中最受欢迎的手术为：面部注射微整形。
面部注射材料分类
透明质酸钠类填充剂透明质酸（Hyaluronic Acid，HA），又名玻璃酸，是由等摩尔的N-乙酰氨基葡糖和葡糖醛酸双糖重复单元构成的直链多聚糖。台湾等地区称之为“玻尿酸”。透明质酸是一种细胞外基质成分，通常以钠盐的形式存在（即为透明质酸钠），广泛分布在人体的关节软骨等组织。最早透明质酸是在牛眼中被发现的，早期量产的制备方式主要是来自鸡冠提取法，目前最主要的制备方式是微生物发酵法。
胶原蛋白（简称胶原）是人体组织器官的主要结构蛋白，约占人体蛋白质总量的30%~40%，是人体最重要的组成材料，参与人体组织修复。胶原蛋白材料在临床上广泛应用于人体皮肤、口腔、硬脑膜等组织的修复以及医疗美容等领域。目前国内外医疗器械市场的胶原产品主要由动物组织及同种异体组织（皮肤、胎盘等）制备，此外还有重组胶原蛋白。重组胶原蛋白是利用DNA重组技术制备的胶原蛋白，其氨基酸序列可根据需求进行设计改进，如重组人源化胶原蛋白的重复单元与人胶原蛋白氨基酸序列特定功能区相同。这种制备方式可实现定制化合成，即不仅可合成不同类型的胶原，还可筛选出不同型别胶原分子上特定功能区并根据需要进行定制组合。在医疗美容领域，胶原蛋白被作为组织填充剂注射至面部组织内，可以起到支撑填充的作用，从而达到纠正皱纹的目的。
左旋聚乳酸（Poly-L-lactic acid，PLLA）是一种合成的、生物相容性的和可生物降解的乳酸聚合物，属于再生型材料，2004年，全球首款聚乳酸Sculptra就已被美国FDA批准应用于艾滋病人的面部填充材料。PLLA微球在注射后，在体内会分解为左旋乳酸，通过刺激患者自身分泌胶原蛋白，使得新生的胶原蛋白填补原来缺失部分的体积，以达到抗衰效果，且微球可以被人体完全代谢，没有残留。
图1 聚左旋乳酸分子式
PLLA具有安全性好、填充效果佳和易于改性的特点，作为刺激性填充剂在组织内持续时间较胶原蛋白和透明质酸钠长，在临床中具有非常好的应用前景。
聚己内酯(Polycaprolactone，PCL)又称聚ε-己内酯，为一种人工合成的生物高分子材料。自1950年开始，它在美国和欧洲已被广泛应用于各种领域的医疗系统。它具有非常好的生物相容性、缓慢可降解和生物可吸收性（PCL在人体自然代谢水解为二氧化碳和水，完全排出体内无残留）。PCL还具有优秀的可控性。可以通过控制聚己内酯（PCL）酯键链长的长度从而控制微球在体内的作用时间。PCL通过刺激成纤维细胞，诱导胶原蛋白再生，其主要可以刺激人体新生大量的Ⅰ型胶原蛋白。
羟基磷灰石钙（Calcium Hydroxylapatite，CaHA）它是广泛存在于人体和动物骨头和牙齿的基本矿物成分，同样广泛用于牙科、骨科等进行骨缺损填充，医美领域可以限制为25-45微米且表面光滑的颗粒。CaHA可以改善由于老化引起的面部骨骼改变，维持时间较玻尿酸长。CaHA在海外得到充分应用，是获得FDA批准的可用于成人面部皱纹和褶皱的美容用品。
聚甲基丙烯酸甲酯（poly-methlmethacrylate, PMMA）是一种永久性不可降解的软组织填充材 料。2006 年，美国 FDA 批准 PMMA 应用于鼻唇沟皱纹、面颈 部深层皱纹等软组织填充。我国于 2002 年批准 PMMA 产 品上市，适应证为鼻唇沟皱纹或鼻骨段的缺失。有研究显示在相同的注射量下，PMMA 和传统的 HA 相比血管栓塞的风险较低，但是如果出现肉芽肿等并发症后无法取出 PMMA 颗粒，故近年来在国内临床上应用较少。
“聚乳酸面部填充剂”是一种由聚乳酸微球、甘露醇和羧甲基纤维素钠组成的冻干粉，使用前需经0.9%氯化钠注射液复溶为混悬液，适用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。“注射用聚己内酯微球面部填充剂”是由人工合成的聚己内酯（PCL）微球、甘油、羟甲基纤维素、磷酸盐缓冲溶液组成，用于皮下层植入，以纠正中到重度鼻唇沟皱纹。
“含左旋乳酸- 乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶”主要由交联透明质酸钠、左旋乳酸- 乙二醇共聚物微球、盐酸利多卡因、磷酸盐缓冲体系组成，适用于真皮深层、皮下浅层及深层注射填充纠正中、重度鼻唇沟皱纹。可吸收聚酯类材料一般会比交联透明质酸酸钠具有更长的吸收时间。同时，因其在组织内的时间更长，发生并发症的概率也会变高。
“整形用胶原和PMMA皮下植入物系统”为含聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球体的胶原蛋白悬浮液，含微量利多卡因。其中胶原蛋白来自澳大利亚的牛皮。装量为0.1mL的规格为过敏测试用的测试针，成分为牛胶原蛋白溶液。该产品用于注射到真皮深层以纠正鼻唇沟纹，或填充到骨膜外层以进行（鼻骨段）隆鼻。其中的PMMA为不可降解成分。
“医用含聚乙烯醇凝胶微球的透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶”主要由透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇微球和平衡盐溶液组成，用于皮肤真皮深层及皮下浅层之间注射填充，以纠正中重度额部皱纹和中重度鼻唇部皱纹。其中的聚乙烯醇为不可降解成分。永久性填充剂的填充效果是永久和不可逆的，由于植入材料永久存在，植入后对安全性风险的担忧也将持续存在。
自体脂肪移植与非自体注射物不同， 因脂肪细胞容易取材、操作简单、无排斥反应等优点逐渐广泛应用于临床。Vallejo 等 通过对147 例人类免疫缺陷病毒诱导的脂肪萎缩患者分别注射 PLLA、CaHA、PMMA、自体脂肪进行治疗，观察填充材料的有效性、安全性、治疗次数、产品用量、总治疗费用情况，发现随访 24 个月后，这 4 种面部填充剂具有相当高的有效性和安全性，患者自我评价满意度较高，虽然自体脂肪的填充在疗程的数量和治疗量上与 PLLA、CaHA、 PMMA 差异无统计学意义，但成本明显低于所有合成填料，说明脂肪细胞有望成为最具成本效益的填充材料。
富血小板血浆（platelet rich plasma, PRP） 是将全血进行体外离心得到的富含高浓度血小板及多种生长因子（如血小板源性生长因子、血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子）的血浆，具有调节细胞增殖分化、促进血管增生等作用。目前含白细胞的 PRP 已经广泛应用于创面修复、皮肤美容等各个领域，常常联合脂肪细胞以提高移植的成功率。PRF 是一种具有活性纤维蛋白基的凝胶，而不是液体血小板的悬浮液。其可单独作为填充物用于面部软组织填充。
适应证
用于纠正鼻唇沟皱纹、改善外鼻体积及形态、矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷、矫正唇部不对称或轮廓畸形及唇部容积缺损等结构缺陷、改善轻度至中度下颌后缩患者下颌轮廓、纠正额部动力性皱纹、口周纹、下颌弧线、颞部、眶下凹陷等
西格玛医学作为国内的医疗器械一站式临床研究的CRO公司，在医疗器械医美临床试验方案设计，临床操作，临床数据管理和统计分析，EDC系统等方面，积累了丰富的经验。通过科学的设计，多款产品陆续获得NMPA注册证。
相关法规及指导原则
分类：该类产品分类编码为13-09-02整形用注射填充物
产品描述：通常由注射器以及预装在注射器中的填充材料组成。
预期用途：用于注射到真皮层和/或皮下组织，以填充增加组织容积。
品名举例：注射用交联透明质酸钠凝胶、注射用透明质酸钠凝胶、胶原蛋白植入剂、注射用聚左旋乳酸填充剂
管理类别：Ⅲ
临床评价：临床试验
参考原则和标准：《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》、《透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则》、《整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料技术审评要点》、《YY/T 0484-2004 外科植入物双组分加成型硫化硅橡胶》、《YY T 0962-2014整形手术用交联透明质酸钠凝胶》、《YY/T 1888-2023重组人源化胶原蛋白》、《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床试验设计指导原则》
临床操作风险：医美类医疗器械临床试验的研究设计和操作考量
临床试验方案设计及操作
一、遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》
二、临床试验设计类型：前瞻性、多中心、随机、盲法
三、对照器械：国内已经上市产品或者空白对照、单组目标值设计
四、比较类型：设计预期的临床意义及试验医疗器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。
五、主要指标：若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。建议将所宣称的效果持续时间点上的对皱纹纠正的有效率设为主要有效性评价指标。皱纹严重程度的分级（如WSRS）较术前至少减轻一个等级的受试者例数百分比。次要指标可以采用VISIA、CK、3D相机等各种客观数据。
六、安全性评价指标应包括，基本生命体征、注射前和注射后各有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等。注射部位大多会发生局部副反应，如硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑等，通常在几天后就会消失。但有些副反应可能发生在注射后数周、数个月或几年后。除此以外，还有感染、局部炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏等，包括因注射不当而可能发生的面部神经损伤、晕厥、致盲等严重并发症，甚至死亡。
七、样本量的确定：在试验设计中，确定合适的样本量至关重要，不但考虑有效性，还需要考虑安全性。西格玛医学和统计师具有丰富经验。
八、数据统计与分析方法：试验完成后，需要对数据进行统计与分析，以得出科学的结论。采用适当的统计方法，分析主要疗效和次要疗效的有效性指标，同时对安全性指标进行了全面的分析。
更多临床试验细节信息联系西格玛医学。
参考文献：
1.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）
2.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）
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南京西格玛医学坚守“让天下没有难做的器械”的企业初心，不断深化以客户为核心的服务理念，推动临床试验更加专业化与效率化，持续升级数字化管理技术，充分利用自身平台资源优势，更好地赋能客户，推动更多有临床价值的医疗器械上市，助力医疗器械行业的创新发展，为更多患者谋福祉。
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