文 | 菠萝
CAR-T细胞疗法是一种重要的肿瘤免疫疗法，对血液肿瘤整体效果不错，包括部分白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。但对占肿瘤数量90%的实体瘤中效果一直不太好。无数科学家投身其中，试图突破这个瓶颈。
就在这个月，顶尖杂志《自然》发表了一项让人无比振奋的临床试验结果：经过改造的CAR-T细胞疗法成功缩小实体瘤，而且是一种以前完全无药可治，致死率近100%的肿瘤：弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）。
11名患者参与临床试验，最小的4岁，最大的30岁。使用CAR-T后，9名患者肿瘤缩小，症状改善，4名患者的肿瘤体积减少了超过一半。
最惊人的是一名叫德鲁的20岁男孩，他的肿瘤已经完全消失超过30个月，脑部扫描已经彻底看不到任何迹象。今天，距离他确诊已过去四年，他的身体状况很好，已经成为了一名大学生。
图片来源：参考文献[2]
DIPG主要影响儿童和青少年，是你能想象到的最恶性的癌症。患者确诊后中位生存时间不足一年，不到1%的人能活过五年。很多癌症已经不是绝症，但DIPG依然是。
DIPG之所以如此难治，是因为癌细胞像藤蔓一样缠绕在年轻患者的脑干神经细胞上，几乎不可能在杀死癌细胞的同时不伤害健康细胞。手术切不干净，而试过的所有化疗药都无效。唯一有点用的是放疗，但也只能带来短暂的缓解。随着肿瘤快速增长，压迫神经，患者会遭遇疼痛、还会逐渐失去各种功能，包括行走、微笑、吞咽、听力和说话。曾见过一名10多岁患者刚诊断的时候还可以打球滑雪，但三周后便去世了。
凡是接触过这些孩子和家长的科学家，都肯定会涌起为他们做点什么的冲动。这次研究的主要负责人之一，斯坦福大学医学中心的米歇尔·蒙杰（Michelle Monje）教授就是其中一个，她将自己的职业生涯都奉献给了对抗DIPG。
她在20年前还是一名医学生时，第一次接触到这种“最可怕的儿童脑肿瘤”的患者。从此她就立志要做出改变。后来在斯坦福大学当医生并建立自己的实验室后，她开发了多个DIGP的细胞和动物模型，并逐步尝试各种对付这种癌症的策略。作为研究者，她发了不少论文，取得了不错的进展，但她却没那么开心，因为作为医生，面对患者时她却没有新的方案和希望可以提供。
直到2020年6月，她启动了一项新的针对GD2靶点的CAR-T临床试验，终于开始看到了希望。
2022年，她在《自然》杂志上发表了前4个患者的初步数据，两年后，她现在又在《自然》公布了11位患者的更长期数据。虽然多数患者还是去世了，我们离治愈DIPG还很远，但我们第一次让多人的DIPG肿瘤显著缩小。有个几乎瘫痪的女孩肿瘤缩小了90%，能重新使用手杖行走，与朋友家人度假，甚至学会了攀岩。
癌症消失了4年的德鲁更是给了人无限想象力。
他在四年前读高中的时候，突然出现头疼和面瘫，到医院被诊断DIPG，全家的天都塌了。任何疗法都无效，不断增大的肿瘤影响了他的听力和身体平衡，他已经无法行走。死马当活马医，他于2021年6月进入GD2 CAR-T的临床研究，第一次免疫细胞通过血管输入体内后，他整体还好，但也遇到了各种副作用：呕吐、寒战和神经症状。第二次，医生直接把免疫细胞注入他的脑脊液，这次的副作用就少了一些。
他在治疗期间没有间断学习，完成了高中学业，虽然大部分课程是在家完成的。到高中最后时期，他恢复得很好，所以重返了学校。
2022年5月，他与以前的同学们一起毕业，当他到台上领取毕业证书的时候，所有老师和同学都起立为他鼓掌。
德鲁目前已经顺利成为一名大学生，学着他最喜欢的专业，全身依然没有任何肿瘤的迹象。他是否被治愈了？我们还不知道，但正如蒙杰教授所说：“我们还有大量工作要做，但看到试验中至少有一名孩子似乎已经无肿瘤，让我充满了难以用言语形容的希望。”
长期乌云笼罩的天空，透出了一线金色的霞光。
蒙杰教授是主要的研究者之一，但科学进步的背后，还有无数人的参与和付出。其中一位就是杰斯·沃德（Jace Ward）。
杰斯是一名帅气的小伙，刚刚成年的他，不幸被诊断DIPG。当得知疾病真相后，他没有放弃，而是成为患者代言人，呼吁公益推动科研，并积极参与临床研究，主动当了吃螃蟹的人。
杰斯·沃德（ Jace Ward）
图片来源：https://cristianriverafoundation.org/
为了提高CAR-T疗法效果，医生希望尝试多次细胞灌注，包括将细胞直接注入脑干区域，但这风险很高，有可能导致炎症反应，直接致命。
当他第一次和蒙杰医生见面，聊到这个想法的时候，医生直言不讳：“我们知道这在小鼠身上可行，但我们不知道它在人身上怎么样。这项试验可能会拯救你，也可能会杀死你；它可能会有作用，也可能毫无作用。”
杰斯没有丝毫犹豫，回答道：“我参加！从我身上学到东西，总好过用一个5岁的孩子。5岁孩子的爸妈会有更多遗憾。”
他成为了第一位接受多次CAR-T细胞灌注的人，也是第一位接受脑干灌注的人。
CAR-T疗法没有杀死杰斯，也没能治愈他。但每一位科研工作者，每一个后来参与研究的患者都应该感谢他，因为科学家从他身上拿到了很多数据。如果没有他为了科研承担最大的风险，就不会有后面德鲁的故事，以及未来更多的好消息。
这项研究背后，还有一群值得特别感谢的人，那就是提供样本和资金的患者家庭，以及推动科研的慈善基金会。
DIPG这类罕见疾病研究很难获得政府和商业支持，慈善捐助对推动研究至关重要。在过去14年间，正是主要依靠着慈善捐赠，蒙杰教授团队才能顺利推进研究，到今天获得了突破性进展。
在过去十多年，蒙杰教授团队累计获得了惊人的高达2500万美元慈善资助，背后是超过1000名个人和基金会的捐赠，金额从5美元到500万美元不等。让人动容的是，很多人捐赠是为了纪念因为DIPG而去世的孩子，比如麦安娜。
2014年，4岁的女孩麦安娜因DIPG去世。她的妈妈没有选择遗忘，而是积极参与推动DIPG科研。她首先将女儿的肿瘤组织捐赠给了蒙杰教授的实验室，希望能帮助研究，有朝一日阻止其他家庭经历和她一样无法承受的痛苦。回家后，麦安娜妈妈又积极在自己身边组织筹款活动，一共筹到了6000多美金。这笔钱在2016年夏天被用于一名斯坦福本科生的暑期科研奖学金。
正是被这个奖学金支持的学生，在那个暑期研究中，和团队一起发现了大多数DIPG肿瘤的表面都表达一种叫GD2的特殊分子。从那以后，一步步科研推进，最终带来了现在GD2 CAR-T疗法的突破。
一个妈妈在自己孩子离开后，给未来更多的孩子种下了希望。
中国这样支持罕见疾病科研的慈善捐赠还很少见，或许是因为支持科研很难短期看到成效，更无法保证某个试验一定成功。但根据各国慈善发展经验，我乐观地相信未来一定会越来越多。这种长期推动科研的捐赠，无论大小，都让致力于改变患者命运的科学家能够更快地探索和试错，最终改变那些与疾病斗争家庭的命运。
现在DIPG依然属于无法治愈，但看着德鲁在大家眼前长大，考上大学，选择专业，并有望看到他为社会做出贡献，每个人都更加坚信：这早晚会成为一种可以战胜的疾病！
科学的发展不是渐进式，而是跳跃式的。一个新疗法的出现，可能彻底改变患者的命运。如果现在的治疗还无法治愈你，也请不要灰心，乐观地过好每一天的生活。或许在世界某个角落，一种全新的疗法正在被探索，下一个鼓舞大家的奇迹就是你。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症治疗背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
[1] Majzner, R.G., Ramakrishna, S., Yeom, K.W. et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature 603, 934–941 (2022).
[2] Monje, M., Mahdi, J., Majzner, R. et al. Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature (2024).
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