非小细胞肺癌（NSCLC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是表皮生长因子细胞受体突变（EGFR突变型）晚期NSCLC患者的首选一线治疗药物。不幸的是，药物耐药会不可避免地导致疾病进展。ALK和BRAF旁路信号通路的激活是EGFR-TKI获得性耐药的一个罕见原因。本文报告了两例携带EGFR突变（分别位于19号外显子和18号外显子）的NSCLC患者，接受了EGFR-TKI治疗。第一例检出获得性BRAF突变，第二例检出获得性ALK融合。匹配的靶向疗法显著延长了患者的总生存期。众所周知，ALK融合和BRAF突变被描述为获得性耐药机制。这两例病例报告补充了之前的报道，即ALK融合和BRAF突变是EGFR-TKI潜在耐药机制。
背 景
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占肺癌的 80%-85%。近年来，肺癌分子遗传学取得重大进展，NSCLC治疗进入靶向治疗时代。NSCLC中最常见的驱动基因突变为表皮生长因子受体（EGFR），45% 的亚洲腺癌组织学患者和 20% 的白人患者携带该基因突变。最常见的基因突变包括EGFR 19del和EGFR 21号外显子L858R点突变。对于存在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗疗效明显优于常规化疗。然而，绝大多数患者不可避免地会出现获得性耐药，严重影响患者的生存预后。耐药机制一般可分为两类：靶向耐药（on-target）和脱靶耐药（off-target）。本文报道了两例涉及ALK和BRAF通路的罕见耐药，均发生在EGFR-TKI治疗后。本文病例在一定程度上为先前报道的新治疗方法做出了贡献。
病例1
患者男，60 岁，有吸烟史，主诉咳嗽、乏力。胸部CT检查发现双肺多发结节，最大的结节约 1.1x0.8 cm，提示为肺癌并发多发肺转移。肝脏多发转移，最大的结节约 2.1x1.3 cm。右肺肿瘤穿刺活检诊断为cT1bN3M1c IVB期。RT PCR检测提示EGFR19 E746_A750del缺失突变。患者一线治疗采用伏美替尼（80 mg，每日一次），疗程为 27 个月。随访胸部CT检查发现右肺结节增大至约 2.6x2.1 cm。随后患者接受 4 个周期的培美曲塞联合顺铂化疗。一个月后胸部CT检查发现左侧大量胸腔积液，肝脏病灶增大，大小约 5.5x4.6 cm。肿瘤肝组织PCR基因检测发现BRAF 15号外显子发生V600E突变。患者随后接受达拉非尼（150 mg，每日两次）和曲美替尼（2 mg，每日一次）治疗，8 周后复查CT显示左侧胸腔积液及肝脏转移均有改善（图1）。目前患者对靶向药物反应良好，身体健康，未见复发迹象。
▲图1 时间线显示了治疗方案的变化与分子和影像学发现之间的关系
病例2
患者女，77 岁，无吸烟史，因出现咳嗽就诊。影像学检查显示左下叶存在结节（大小为 1.7x1.5 cm），同时存在多发性脑转移。基因检测显示EGFR 18号外显子G719X突变。患者最初接受吉非替尼（250 mg，每日一次）治疗，耐受性良好，治疗持续了 20 个月。外周血NGS检测未显示突变。随后，治疗改为埃克替尼，但 4 个月后的重新评估显示肺和脑转移进展。然后患者接受 6 个周期培美曲塞和贝伐珠单抗治疗。随后的脑部MRI显示病变扩大，邻近水肿广泛。通过NGS对进展性肺肿瘤进行的再次活检显示存在ALK融合，开始使用阿来替尼治疗。八周后复查发现肺部病灶缩小，脑部病灶消失（图2）。目前患者病情稳定，未见复发征兆。
▲图2 时间线显示了治疗方案的变化与分子和影像学发现之间的关系
讨 论
本文介绍了两例在初次诊断时就存在EGFR突变的晚期肺腺癌病例。在这两例病例中， EGFR-TKI治疗后均出现进展，从而确定了获得性EML4-ALK融合和BRAF突变耐药。有趣的是，这两名患者分别在使用ALK抑制剂和BRAF抑制剂后实现了长期生存。这些发现为获得性ALK融合和BRAF突变患者的治疗药物选择提供了宝贵的见解。
EGFR-TKI耐药机制包括EGFR突变，例如C797S、T790M、G796D、G724S和L718Q，其中T790M最常见（50-60%）。此外，耐药性还可能来自MET扩增（20%）、HER2扩增（13%）、通过酪氨酸激酶受体基因（如c-MET、FGFR和HER2）突变或扩增激活旁路通路、下游信号传导基因（如KRAS、BRAF、PIK3CA和RAS/RAF/MEK/ERK）突变以及转化为小细胞肺癌（10%）。ALK融合也参与介导EGFR-TKI耐药，可能作为原发或获得性耐药机制。原发性融合可发生在EGFR突变和ALK融合共突变的患者中，在NSCLC中的患病率为 0.9%-6%。对于存在共突变的患者，EGFR-TKI或ALK-TKI的疗效可能取决于相关基因的突变丰度。继发性融合是指ALK融合可能作为EGFR-TKI治疗下的一种罕见的获得性耐药机制，但获得性耐药后继发性ALK融合的病例报道较少，最佳靶向治疗选择仍无定论。2016 年一项病例研究报道了首例EGFR 19号外显子缺失合并ALK野生型NSCLC患者，该研究显示EGFR-TKI治疗下血浆中可同时存在原发性EGFR突变和获得性EML4-ALK基因融合。该患者接受了EGFR抑制剂奥希替尼和克唑替尼治疗，肝转移病灶持续有效（肝外病灶稳定）。在一项涉及 3505 名接受EGFR-TKI治疗的患者的研究中，7 名患者检测到了新发ALK融合。这些融合伴侣包括EML4（n=4）、STRN（n=1）、TGF（n=1）和PLEKHA7（n=1）。获得性STRN-ALK融合的患者未从克唑替尼中获益。此外，在获得性PLEKHA7-ALK融合患者中，在阿来替尼和奥希替尼治疗下，观察到 6 个月部分缓解。根据迄今为止发表的报告和本病例，EGFR和ALK-TKI联合治疗可能是EGFR突变NSCLC在EGFR-TKI治疗中获得ALK融合患者的有效治疗方法。值得注意的是，需要进行更大样本量的研究来验证这些结果。
BRAF突变作为NSCLC罕见驱动基因之一，在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用，其中最常见的突变是BRAF V600。随着精准治疗的不断进步，靶向治疗已成为BRAF突变的主要治疗方法，其中双靶点联合治疗因其临床价值而得到广泛认可。该疗法包括使用BRAF抑制剂达拉非尼和MAPK抑制剂曲美替尼，两药联用可以精准靶向双通路，完全抑制MAPK上下游通路。BRF113928试验结果显示，一线治疗中达拉非尼+曲美替尼（D+T）的客观缓解率（ORR）为 63.9%，5 年总生存率（OS）为 22%。在 36 例以D+T方案作为后路治疗的受试者中，ORR达到 68.4%，缓解持续时间（DOR）为 9.8 个月（95%CI 6.9-18.3）。此外，该试验证实了该治疗方案的安全性。中国肺癌注册临床研究也提供了达拉非尼+曲美替尼在中国NSCLC患者中良好的抗肿瘤活性和安全性证据。因此，达拉非尼和曲美替尼被推荐为 2023 年中国临床肿瘤学会（CSCO）临床诊疗指南的I级治疗方案。
BRAF突变也被认为是EGFR-TKI耐药的机制之一，但EGFR-TKI耐药中发生BRAF突变的概率较小，仅 1% 左右，而奥希替尼耐药后BRAF突变的发生率较高，为 3%-10%。有研究显示，达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼联合治疗在 5 例以奥希替尼为主要治疗的EGFR阳性患者中获得了临床缓解，客观缓解率（ORR）为 80%。这提示，对于EGFR耐药后发生BRAF突变的患者，联合治疗可能有更好的治疗效果。但值得注意的是，该研究样本量较小，患者基线数据存在明显差异，因此需要进一步更大样本量的研究来验证这些结果。
结 论
TKI在NSCLC治疗中被广泛应用，但耐药发生不可避免。第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，缺乏特异性治疗。ALK融合和BRAF突变虽然少见，但也不能忽视，它们可能是少数NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的机制。不断探索潜在的耐药机制，寻找EGFR-TKI耐药下的治疗选择，对于制定更精准的个性化治疗方案至关重要。这将进一步优化靶向治疗在NSCLC中的应用，为患者的个体化治疗提供精准指导。
参考文献：
Zeng Y, Zeng Q, Yang B, Hu Y. Therapeutic strategies to overcome ALK-fusion and BRAF-mutation as acquired resistance mechanism in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: two case reports. Front Oncol. 2024 Nov 1;14:1390523. doi: 10.3389/fonc.2024.1390523. PMID: 39555453; PMCID: PMC11563980.返回搜狐，查看更多
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