近二十年来，华人在糖尿病领域勇于探索，成就斐然，为推动全球糖尿病研究做出了卓越贡献。随机对照研究（RCT）是临床研究的“金标准”，事后分析可进一步挖掘并充分利用其数据的研究价值。此外，孟德尔随机化分析（MR）等多元研究分析方法迅速崛起，助力临床研究实现新飞跃。葡萄糖激酶激活剂（GKA）华人研究引领全球，不仅率先完成III期临床研究并成功上市，而且持续开展更多分析以进一步探索挖掘新药价值。
为帮助更多临床医生了解糖尿病诊疗领域创新成果，第十五届ABCD华人糖尿病前沿交流会于2024年11月23日隆重召开，本刊摘取精彩内容进行系列报道。会议第二篇章聚焦于华人研究应用多元化分析方法对新型降糖药进行深入挖掘的新进展，中日友好医院 杨文英教授和中国香港中文大学 陈重娥教授发表主题演讲。
杨文英教授发表主题演讲
要点一览
RCT事后分析： 2024年全球首创GKA药物多格列艾汀III期研究（SEED & DAWN）的事后分析，证实 显著改善胰岛早相分泌是其降低糖化血红蛋白（HbA 1c）、实现血糖达标的关键，该结果进一步完善了多格列艾汀调控血糖水平的相关证据链。
孟德尔随机化分析：巧妙利用葡萄糖激酶（GK）基因变异来评估GK激活与心血管疾病风险之间的因果关系，结果提示 GKA可能具有降低心血管疾病（尤其是冠状动脉疾病和心衰）风险的治疗潜力。
抽丝剥茧，格物致知：从事后分析研究看新药物临床应用优势
事后分析（Post hoc）是指没有预先计划、在临床研究完成之后再以数据为驱动进行的“额外” 分析，主要包括汇总分析和亚组分析。事后分析可充分利用RCT数据并进一步挖掘其价值，近年来其在临床研究中的应用呈逐年递增之势。
多格列艾汀是华人在糖尿病领域做出的重要贡献典范。SEED和DAWN两项Ⅲ期研究已证实，多格列艾汀对于中国2型糖尿病（T2DM）患者具有良好血糖控制效果和安全性[1,2]，而且I、II、III期研究均发现其具有改善T2DM患者早相分泌功能的潜力[1-4]。为进一步探索多格列艾汀对胰岛素早相分泌的作用及其与血糖控制之间的关系， 杨文英教授团队对SEED & DAWN研究受试者数据进行汇总分析。该分析最终共纳入726例T2DM患者，其中241例来自 SEED研究，485例来自DAWN研究 [5]。主要结果包括：
早相胰岛素分泌指数（IGI）和葡萄糖处置指数（DI）是多格列艾汀治疗T2DM患者血糖达标的重要指标。
多格列艾汀治疗组IGI30min改善与HbA1c降低之间有显著相关性，安慰剂组则无。提示仅生活方式管理并不足以在β细胞功能持续恶化的情况下持续改善血糖控制。
多变量回归分析显示，IGI30min和DI相对基线变化量对24周HbA1c达标影响的优势比分别为1.24（95%CI：1.14～1.35，P<0.001）和1.30（95%CI：1.19～1.43，P<0.001，图1）。提示早相胰岛素分泌功能改善是多格列艾汀治疗实现HbA1c达标的独立影响因素。
图1. 多格列艾汀改善胰岛素早相分泌是血糖达标的关键
杨文英教授指出，多格列艾汀事后分析进一步完善了其调控血糖水平的证据链，为该药物改善早相胰岛素分泌提供重要支持。未来将开展多格列艾汀的更多机制相关研究，以深入探索其作用特点和临床价值。
MR研究的临床价值及相关应用
陈重娥教授介绍了应用孟德尔随机化分析(Mendelian Randomization，MR)方法来探索GKA心血管获益潜力的研究成果。与传统RCT研究不同，MR利用基因来揭示因果关系，被称为“天然RCT”。GK基因是一个重要的糖尿病基因，GK基因失活突变所致葡萄糖激酶功能障碍可导致MODY2糖尿病的发生。那么，以GK为靶点的降糖对心血管结局的影响如何？陈重娥教授团队开展了一项MR分析，评估了GK激活与心血管结局之间的可能因果关系[6]。主要结果包括：
基因模拟的GK激活与冠状动脉疾病（CAD）风险降低相关：HbA1c每降低1%，CAD风险显著降低62%。
基因模拟的GK激活与心力衰竭风险降低相关：HbA1c每降低1%，心力衰竭风险显著降低46%。
在亚洲人群的重复分析中验证了GK激活与CAD风险降低显著相关，心衰风险降低的趋势与欧洲人群结果一致。
GK激活（靶向GK降糖策略）带来的CAD和心衰获益优于普通血糖控制（非靶向降糖策略)。
该MR分析提示，GKA治疗可能对心血管系统具有保护作用，尤其是可降低冠心病和心衰风险。该结果具有非常重要的临床意义，也为今后设计GKA对心血管保护作用的RCT研究打下基础并提供思路。
结语
多元研究分析方法助力临床研究新飞跃，开启科研探索新纪元。全球首创GKA类药物多格列艾汀的机制及应用仍有待进一步挖掘，未来将持续深耕临床领域，探索更多获益。
精彩预告：
在“ABCD华人糖尿病前沿交流会”
的第3期报道中，将详细介绍华人
研究者在糖尿病管理模式上的
创新探索以及从GK转化医学到
GKA创新研发的历程。
请持续关注！
参考文献
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1.Dalong Zhu, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):965-973.
2.Wenying Yang, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):974-981.
3.DL Zhu, Y. Zhang, L Chen et al ADA 75th Scientific Session, June 5-9, 2015, Boston.返回搜狐，查看更多
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