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“癌症之王”胰腺癌因其肿瘤内高异质性和低生存率，极大限制了治疗选择。近年来，随着肿瘤类器官技术的不断突破，为胰腺癌药物治疗打开全新视野。《Nature Communications》（影响因子IF=16.60）期刊近日发表的研究文章[1]显示，利用类器官共培养模型有望揭示靶向药对抑制肿瘤生长，对抗肿瘤方面的潜在功效。这些实验有助于深入研究胰腺癌治疗策略，为肿瘤类器官助力精准医疗和个性化治疗带来了新思路。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种常见的、通常在晚期被诊断出的胰腺癌类型，其治疗效果不佳，导致生存率极低，也是预后最差的恶性肿瘤之一。目前，由于胰腺癌的化疗选择有限，患者的化疗方案主要围绕吉西他滨、5-氟尿嘧啶或伊立替康等药物展开。

为了改进PDAC治疗，日本科学家建立了基于类器官和共培养技术的筛选系统，并找到抗体-药物偶联物（ADC）的有效载荷。研究人员选择癌胚抗原相关细胞粘附分子6（CEACAM6，也称为CD66c）作为ADC的靶点，并开发了一种对CEACAM6表达的正常细胞反应最小的抗体#84.7。

通过新型抗体药物CEACAM6-EBET在多个胰腺癌患者异种移植（PDAC-PDX）模型的试验发现，肿瘤明显缩小，且联合常规化疗或PD-1抗体使用时耐受性和毒性均较低。

CEACAM6-EBET抗体药的出现，将成为该领域的重要突破，有望为胰腺癌治疗提供新策略和新希望。

01

抗体偶联药物

或成胰腺癌治疗新策略

胰腺导管腺癌（PDAC）是“癌症之王”胰腺癌的一种，通常在晚期（第三阶段，约20%；第四阶段，约50%）被诊断。对癌症发病率和死亡人数的预测表明，胰腺癌的死亡人数将持续增加，到2030年，胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。

然而，目前大多数治疗方案对PDAC都是无效的，化疗药物选择也很有限，其治疗效果差，生存率极低，导致PDAC成为所有癌症中预后最差的一种。从诊断到死亡，接受化疗的胰腺癌患者平均寿命为6至12个月，因此提供有效治疗的时间非常有限。

在此种情况下，科学家们试图利用胰腺癌类器官模型开展一种新型治疗方法的研究试验，借此打破胰腺癌“少药可治”的窘境。

抗体-药物偶联（antibody-drug conjugate，ADC）作为一种很有前途的新型治疗方式，它通过将抗体与高效的小分子药物有效载荷结合，实现对恶性癌细胞的特异性杀伤。

△ 抗体药物偶联物通过一个化学链将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。

对于具有明显肿瘤异质性的PDAC而言，ADC的“旁观者效应”尤为关键，这意味着它能对广泛存在的癌细胞起到杀伤作用。

旁观者效应（bystander killing effect），指的是当ADC药物被内吞和降解后从靶抗原阳性细胞释放或药物在细胞外空间内释放时，被周围或邻近细胞吸收而对其实现的杀伤作用。这种效应在肿瘤治疗中尤为重要，因为它能够增强治疗效果，尤其是在抗原高表达的肿瘤中。

来自日本的Tsukuba研究实验室基于类器官和共培养技术建立了筛选系统，发现了一种抗体药物偶联物（ADC）的有效载荷——BET（bromodomain和extra-terminal）蛋白降解剂EBET。选择癌胚抗原相关细胞粘附分子6（CEACAM6，也称为CD66c）作为ADC的靶点，并开发了一种对CEACAM6表达的正常细胞反应最小的抗体#84.7。

EBET偶联的#84.7（84-EBET）对多种PDAC类器官具有致命效果，并且对CEACAM6阴性PDAC细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）具有旁观者效应。

△ CEACAM6抗体#84.7的建立。

在小鼠研究中，单次注射84-EBET可在各种PDAC患者来源的异种移植物中诱导肿瘤明显消退，基质细胞的炎症表型降低，且没有明显的体重减轻。

联合标准化疗或PD-1抗体可诱导更深刻和持续的消退，而无毒性增强。

△ 84-EBET在单次注射后诱导小鼠PDAC-PDX肿瘤的实质性消退。

总之，本研究确定了BET蛋白降解物EBET作为PDAC的有效载荷候选物。作为ADC的靶点，研究者选择了CEACAM6并开发了一种抗体#84.7，EBET偶联的#84.7(84-EBET)在各种PDAC患者来源的异种移植（PDX）模型中诱导显著的肿瘤消退，并与标准化疗或程序性死亡1(PD-1)抗体联合作用，无明显毒性。这些创新研究发现将促进PDAC治疗发展，并为患者带来更多希望。

02

肿瘤类器官

推进患者个体化治疗

胰腺导管腺癌的主要特点是肿瘤内高异质性和不良预后，这也是影响其治疗手段进步的制约因素之一。

自2009年肠道类器官成功“问世”以来，类器官培养技术取得了长足的进步，且逐步发展为生物医学领域最具突破性的前沿技术之一。肿瘤类器官技术异军突起，成为探索胰腺导管腺癌等疑难癌种，研究治疗方式的新策略，显示出在精准治疗和个性化治疗领域的潜在应用价值。

2023年，东京大学的研究人员曾在《Cell Reports》发表研究论文[2]，指出他们利用人诱导多能干细胞衍生的间充质干细胞，融合了患者来源的胰腺导管腺癌细胞，生成一种全新的胰腺癌类器官（FPCO）。

与传统的2D细胞系培养模型不同，利用类器官技术模拟胰腺癌生长的肿瘤微环境更具复杂性。而这种在不同培养技术共同作用下生成的2种不同的胰腺癌类器官，其肿瘤微环境包含有不同功能的成纤维细胞（CAFs），通过单细胞RNA基因测序（scRNA-seq），进一步表明了CAFs的异质性。

△ 利用iPSC、细胞球体共培养和气液界面（ALI）技术，形成适合胰腺癌细胞的导管状结构，最后融合而成2种胰腺癌类器官。

肿瘤类器官的这种模拟肿瘤异质性的特征，提供了高度还原真实肿瘤环境的平台，使其成为体外试药的绝佳场所，用于测试药物的敏感性和疗效。

患者来源的肿瘤类器官（PDTO）模型，能保留原始肿瘤的遗传学、组织学特征以及药物反应特性，在个性化药物反应预测、新药开发和筛选、免疫治疗研究等方面有突出表现。

同时，利用肿瘤类器官模型，可以在早期阶段做高通量筛选，有效减少药物开发成本，提高临床试验成功率，筛选更为适合患者的治疗方案，进行精准医疗和个性化治疗方面的深入探索。

未来，肿瘤类器官技术有望与基因组学、转录组学、人工智能等其他先进科技相结合，为精准医疗提供更为全面的解决方案，随着技术的进步和应用的深入，肿瘤类器官有望在未来的新药研发和肿瘤研究等领域扮演更加关键的角色。

Write in the last

写在最后

肿瘤类器官的出现使得药物在这些类器官疾病模型上的反应更接近于患者的真实反应。这意味着，可以从更早期阶段确定治疗“更优解”，能提前在临床前阶段解决在临床试验中可能遇到的问题，可显著提高新药研发成功率，节省临床开发费用。随着肿瘤类器官技术在新药研发、精准医疗等方面逐渐彰显实力 ，或将颠覆未来医疗发展，给医生和患者带来巨大的想象空间。

参考资料：

[1] Nakazawa Y, Miyano M, Tsukamoto S, Kogai H, Yamamoto A, Iso K, et al. Delivery of a BET protein degrader via a CEACAM6-targeted antibody-drug conjugate inhibits tumour growth in pancreatic cancer models. Nat Commun. 2024;15:2192.DOI: 10.1038/s41467-024-46167-1.

[2] Kenta Takeuchi et al, Incorporation of human iPSC-derived stromal cells creates a pancreatic cancer organoid with heterogeneous cancer-associated fibroblasts, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113420返回搜狐，查看更多

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