随着临床用药经验的积累和现代研究的深入，一些老药展现出传统应用之外的新用途。“老药新用”不仅是对已有药物的二次利用，更是药物研发领域的重要源泉。对比全新药物研发需要经历的众多复杂环节和大量成本投入，老药新用途的挖掘可大幅减少所需的时间和资金成本，成为现今众多研究人员进行药物研发的新思路和新方向。
越来越多的研究表明，发掘老药的新靶点和新机制能够开拓老药新用途，为患者带来更多治疗选择与希望的同时，进一步揭示了多种全新的药物-靶点相互作用和疾病发生发展机制，为现代医学的进步提供了创新性的思路和策略。本文梳理了近期发表的多篇老药新用研究文章，以发表时间顺序为大家系统性展示文章研究思路，供大家学习参考。
01 抗精神病药物氯丙嗪衍生物通过靶向GRP75抑制子宫内膜癌
2024年2月，上海交通大学王玉东教授团队联合华东理工大学李剑教授团队在Advanced Science（IF=14.3）上发表题为“Targeting GRP75 with a Chlorpromazine Derivative Inhibits Endometrial Cancer Progression Through GRP75–IP3R-Ca2+-AMPK Axis”的文章。通过表型实验初筛发现抗精神病药物中吩噻嗪类药物氯丙嗪具有显著的抗子宫内膜癌（EC）活性（图1A）。接下来研究人员通过ABPP实验鉴定到了氯丙嗪的潜在作用靶标是热休克蛋白70家族成员GRP75（HSPA9A），进一步的MST和分子对接实验验证了二者的相互作用（图1B-D）。最后，转录组学结合功能性实验结果表明，氯丙嗪通过靶向GRP75，抑制其与肌醇三磷酸受体（IP3R）的相互作用，破坏线粒体相关内质网膜（MAM）结构完整性，减少Ca2+从内质网向线粒体输入，引发线粒体能量平衡失调并激活AMPK通路，从而抑制子宫内膜癌进展（图1E-F）。本研究为传统应用于治疗精神分裂疾病的“老药”氯丙嗪找到了新的应用方向，也为子宫内膜癌的临床治疗提供了新的可能。
图1 抗精神病药物氯丙嗪衍生物通过靶向GRP75调控AMPK通路，抑制子宫内膜癌
02 抗糖尿病药物达格列净靶向ERRα改善肾纤维化
2024年8月，海南省人民医院肾内科曹芸团队联合武汉大学人民医院肾内科梁伟团队在Cell Rep Med（IF=11.7）发表题为“The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy”的文章。研究者发现临床用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂达格列净能够降低临床病人血清尿酸水平，缓解肾功能减退，进一步在高尿酸血症性肾病模型小鼠体内也证实了达格列净具有改善肾纤维化的作用（图2A-B）。接下来，研究者通过RNA-seq、qRT-PCR等实验探究其作用的分子机制，发现达格列净可能靶向雌激素相关受体α（ERRα）发挥作用，CETSA、DARTS以及SPR实验进一步证实了达格列净和ERRα的直接结合作用（图2C-F）。最后，功能性实验结果表明，达格列净通过靶向ERRα，激活ERRα- OAT1轴，降低血清尿酸水平，缓解高尿酸血症肾病的肾纤维化（图2G-H）。本研究为达格列净的应用和高尿酸血症性肾病的治疗提供了新的见解。
图2 SGLT2抑制剂达格列净靶向ERRα，调控ERRα-OAT1轴，改善肾纤维化
03 抗精神病药物五氟利多通过靶向CIP2A治疗黑色素瘤
2024年10月，四川大学华西医院彭勇教授团队在MedComm（IF=10.7）上发表题为“Penfluridol inhibits melanoma growth and metastasis through enhancing von Hippel‒Lindau tumor suppressor-mediated cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A (CIP2A) degradation”的文章。研究者通过表型实验在14种已获批准的抗精神病药物中筛选到了五氟利多具有抑制黑色素瘤生长的潜力，进一步通过体内及体外实验确认了五氟利多具有抑制黑色素瘤脑转移和肺转移的作用（图3A-C）。为探究其作用机制，研究者采用生物素标记五氟利多进行pull down+MS实验，鉴定到了蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子CIP2A是五氟利多的作用靶点（图3D-F），pull down+WB、CETSA以及DARTS等实验结果也证实了二者间的相互作用（图3G-H）。最后，通过一系列功能性实验阐明了五氟利多靶向CIP2A，增强其与E3连接酶VHL的互作，促进CIP2A降解，抑制PI3K/Akt通路和c-Myc活性，最终抑制黑色素瘤的生长和转移（图3I）。本研究为黑色素瘤的临床治疗提供了新的选择，也为“老药新用”研究提供了新的思路。
图3 抗精神病药物五氟利多通过靶向CIP2A促进其泛素-蛋白酶体降解，治疗黑色素瘤
04 四环类抗抑郁药物马普替林靶向E3泛素连接酶SPOP发挥抗肿瘤作用
2024年11月，海军军医大学张卫东联合上海中医药大学刘三宏等团队在Advanced Science（IF=14.3）发表了题为“Network Medicine-Based Strategy Identifies Maprotiline as a Repurposable Drug by Inhibiting PD-L1 Expression via Targeting SPOP in Cancer”的文章。研究者基于网络医学策略，整合多种算法，开发了一种名为Mnet-DRI的计算框架（图4A）。进一步利用该算法筛选了已上市药物中具有肿瘤免疫治疗潜力的药物，结合表型实验结果，发现四环类抗抑郁药物马普替林能够通过降低程序性死亡蛋白（PD-L1）的表达从而发挥抗肿瘤作用（图4B-C）。接下来，研究者探索了马普替林作用的分子机制，敲除及过表达、CETSA、DARTS等实验结果表明，马普替林通过靶向E3泛素连接酶（SPOP）抑制PD-L1表达，从而发挥抗肿瘤作用（图4D-F）。此外，研究者通过体内实验发现，马普替林与抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）药物具有协同作用，能够发挥更好抗肿瘤效果（图4G-H）。本研究揭示了马普替林在抗肿瘤方面的潜在应用价值，为结直肠癌和肺癌的临床治疗提供了新的策略。
图4 四环类抗抑郁药物马普替林靶向E3泛素连接酶SPOP抑制PD-L1表达，发挥抗肿瘤作用
05 抗精神病药物阿立哌唑通过靶向LAMP2a抑制结直肠癌
2024年11月，暨南大学何庆瑜教授团队在Advanced Science（IF=14.3）上发表题为“The Antipsychotic Drug Aripiprazole Suppresses Colorectal Cancer by Targeting LAMP2a to Induce RNH1/miR-99a/mTOR-Mediated Autophagy and Apoptosis”的文章。研究人员首先对FDA批准的药物库进行了高通量筛选，筛选到了具有抑制结直肠癌（CRC）潜在作用的抗精神病药物阿立哌唑（图5A）。体内和表型等实验结果显示阿立哌唑可能通过抑制mTOR表达调控CRC生长（图5B-D）。进一步探究阿立哌唑调控mTOR的分子机制，通过DARTS联合蛋白质组学鉴定阿立哌唑的直接靶点蛋白是溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2a），敲除实验、ITC以及分子对接实验结果也证实了二者间的相互作用（图5E-H）。功能性实验结果表明，阿立哌唑通过靶向LAMP2a激活分子伴侣介导的自噬（CMA），抑制RNH1/miR-99a/mTOR信号通路，增加癌细胞的自噬和凋亡，最终抑制结直肠癌细胞的生长（图5I）。本研究表明阿立哌唑在结直肠癌的临床治疗中具有巨大的应用潜力。
图5 抗精神病药物阿立哌唑通过靶向溶酶体相关膜蛋白，诱导细胞自噬，抑制结直肠癌
总结与讨论
老药新用的策略不仅能够降低新药研发的成本周期，还能满足现今临床未能满足的治疗需求，为患者提供更多治疗选择的同时，促进药物资源合理利用。越来越多的研究表明，老药新用途和新靶点的发现，能够揭示新的药物-靶点相互作用和疾病发生发展机制。总之，老药新用是一个具有重大潜力的研究方向，有望在未来的医药创新研究中发挥更大的作用。达吉特可以为您提供20K人类蛋白组芯片、pull down、DARTS、CETSA等靶点筛选技术，助力老药新用研究，为您更好地解决机制研究中的难题。
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相关文献
[1]. Wang Q, Li L, Gao X, et al.Targeting GRP75 with a Chlorpromazine Derivative Inhibits Endometrial Cancer Progression Through GRP75-IP3R-Ca2+-AMPK Axis. Adv Sci (Weinh).2024;11(15):e2304203. doi:10.1002/advs.202304203
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[4]. Tian S, Xu M, Geng X, et al.Network Medicine-Based Strategy Identifies Maprotiline as a Repurposable Drug by Inhibiting PD-L1 Expression via Targeting SPOP in Cancer.Adv Sci (Weinh). 2024 Nov 5:e2410285. doi: 10.1002/advs.202410285.
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