CLDN18.2
Claudin18.2（CLDN18.2）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗原，是近年来肿瘤治疗领域研究较为火热的靶点。2024年10月18日，FDA加速批准安斯泰来的Claudin18.2抗体Zolbetuximab上市，用于联合化疗一线治疗局部晚期不可手术或转移性、HER2阴性、Claudin18.2阳性的胃癌患者。但在既往多篇文章中有对CLDN18.2单抗在胃癌中的应用局限性进行过梳理。肿瘤创新药的竞争残酷且无情，安斯泰来CLDN18.2单抗上市一波三折，且对国内一众CLDN18.2靶点在研企业提出了新的挑战。不少企业开始差异化布局CLDN18.2 ADC、双抗、CAR-T等更具技术壁垒的创新产品。信达生物差异化布局ADC和双抗赛道，如Claudin 18.2/CD3双抗（IBI389）、Claudin 18.2 ADC（IBI343）。
2024 ESMO ASIA
2024年的ESMO ASIA（欧洲肿瘤内科学会亚洲年会）已于2024年12月6日至8日在新加坡成功举办。会议期间，有多项全球及亚太地区的前沿科研与临床进展亮相，备受领域关注。本次大会上，信达生物公布了IBI343（TOPO1i 抗CLDN18.2 ADC）治疗晚期胰腺导管腺癌临床I期数据更新。
标题：
- Anti-claudin18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): Updated results from a phase I study
背景：
- CLDN18.2是包括胰腺导管腺癌（PDAC）在内的实体瘤的潜在靶点。IBI343由针对CLDN18.2的单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成，在CLDN18.2阳性PDAC中显示出良好的安全性和令人鼓舞的疗效（2024年ASCO年会，摘要3037）。在此，研究者报告了IBI343在PDAC中的更新结果。
方法：
- 纳入了晚期PDAC患者，且CLDN18.2表达阳性（定义为IHC检测中60%的细胞强度为1+/2+/3+），这些患者对标准治疗失败或不耐受。IBI343以6 mg/kg的剂量每3周静脉给药一次。
- 终点包括安全性、研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果：
- 截至2024年7月6日，共有43名来自中国和澳大利亚的患者入组（中位年龄：60.0岁，男性：55.8%，既往治疗2线：53.5%，既往接受过伊立替康治疗：46.5%，既往接受过免疫治疗：22.0%）。42名（97.7%）患者出现了治疗相关不良事件（TEAEs），其中19名（44.2%）患者出现了3级TEAEs。
- 最常见的TEAEs包括贫血（48.8%，14.0%为3级）、中性粒细胞计数减少（48.8%，11.6%为3级）、恶心（46.5%，无3级）、白细胞计数减少（44.2%，9.3%为3级）、食欲减退（44.2%，4.7%为3级）和低白蛋白血症（37.2%，无3级）。除了2名（4.7%）患者出现肠梗阻外，未观察到其他3级胃肠道毒性。3名（7.0%）患者因TEAEs停止治疗。没有TEAEs导致死亡。IBI343在PDAC中的安全性与先前报告相似，未观察到新的安全信号。
- 41名患者可评估疗效，ORR为24.4%（95% CI：12.4-40.3），包括3名待确认的患者，DCR为80.5%（95% CI：65.1-91.2）。在7名确认PR的患者中，中位DoR为7.7个月（95% CI：4.0-NC），2名（28.6%）患者出现了事件。在所有患者中，中位PFS为5.3个月（95% CI：2.8-10.5），中位随访时间为5.4个月。
结论：
- IBI343在CLDN18.2阳性PDAC中耐受性良好，并继续显示出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。试验仍在招募中，更多数据将在会议上呈现。
编者按：
- 2024年10月14日，施贵宝宣布其“双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）
CLDN18.2 ADC药物IBI343治疗G/GEJ AC I期研究
背景
- CLDN18.2在肿瘤细胞表面异常表达，是实体瘤中的一个有希望的治疗靶点，特别是胃腺癌（GAC）和胃食管结合部腺癌（GEJ AC）。
- IBI343 由抗CLDN18.2单克隆抗体与依喜替康（拓扑异构酶I抑制剂）结合而成。IBI343通过Fc沉默，无ADCC介导的胃肠毒性，且具有强大的靶向杀伤作用和“旁观者杀伤效应”。
研究设计
- 剂量递增阶段关键入组标准：晚期实体瘤，根据RECIST 1.1可评估或可测量，不论CLDN 18.2表达情况；剂量扩展阶段关键入组标准：CLDN 18.2表达阳性的晚期G/GEJAC或PDAC，根据RECIST 1.1标准可测量（CLDN18.2表达阳性定义为通过IHC VENTANA CLDN18 (43-14A) 检测，任何强度的膜染色占肿瘤细胞的≥1%）；
- 剂量递增阶段主要评估IBI343在0.3/1/3/6/8/10 mg/kg Q3W不同剂量水平下的安全性和疗效。选定的剂量水平在CLDN18.2表达阳性的G/GEJ AC患者中进行扩展；
- 研究主要终点是安全性和PR2D；次要终点为根据RECIST v1.1评估的疗效。
研究基线特征
- 截至2024年1月15日，中国和澳大利亚共招募159例患者，其中6 mg/kg剂量组有79例患者，8 mg/kg剂量组有51例患者。70.5%患者既往治疗≥2线。
研究结果
- 在10 mg/kg剂量组的6例患者中有2例观察到了剂量限制性毒性（DLTs）。在159例患者（93.7%）中发生了治疗期间不良事件（TEAEs），其中79例患者（49.7%）发生了3级及以上的TEAEs。最常见的TEAEs包括贫血（54.7%）、白细胞计数减少（47.8%）和中性粒细胞计数减少（46.4%）。3级及以上的胃肠道毒性发生率较低，主要包括呕吐（1.9%）、恶心（1.3%）和食欲下降（1.3%）。24.5%的患者发生低白蛋白血症，均为1-2级。未观察到间质性肺病（ILD）。导致治疗中断的治疗相关不良事件（TRAEs）出现在2例患者（1.3%）中。没有导致死亡的TRAEs发生。
- 截至2024年3月29日，共有89例CLDN18.2表达中度至高度（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），且至少有一次基线后肿瘤评估的G/GEJAC患者进行疗效评估（先前治疗≥2L：71.2%，先前免疫治疗：82.0%）。总体客观反应率（ORR）为32.6%（95% CI：23.0-43.3），疾病控制率（DCR）为80.9%（95% CI：71.2-88.5）。在CLDN18.2（2+/3+ ≥40%）患者中，6 mg/kg剂量组（n=48）的ORR和DCR分别为31.2%（95% CI：18.7-46.3）和89.6%（95% CI：77.3-96.5），8 mg/kg剂量组（n=29）的分别为41.4%（95% CI：23.5-61.1）和82.8%（95% CI：64.2-94.2）。在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组（n=30）的ORR和DCR分别为36.7%（95% CI：19.9-56.1）和93.3%（95% CI：77.9-99.2），8 mg/kg剂量组（n=17）的分别为47.1%（95% CI：23.0-72.2）和88.2%（95% CI：63.6-98.5）。在CLDN18.2表达中度至高度的患者中，6mg/kg剂量组的中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月（95%Cl：4.2-NC），中位随访时间为6.4个月。8mg/kg剂量组的为NC（95%Cl：3.1-NC），中位随访时间为2.8个月。
- 在CLDN18.2（2+/3+ ≥40%）患者中，6 mg/kg剂量组的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI：4.2-7.3），中位随访时间为7.2个月；8 mg/kg剂量组的为5.5个月（95% CI：4.2-NC），中位随访时间为4.6个月。在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中， 6 mg/kg剂量组的中位PFS为6.8个月（95% CI：4.2-NC），中位随访时间为7.2个月；8 mg/kg剂量组的为5.5个月（95% CI：4.2-NC），中位随访时间为4.6个月。数据截止时间时总生存期（OS）仍不成熟。
结论
- IBI343 是一种靶向 CLDN18.2 的ADC药物，具有独特的 Fc 沉默效应，在 Ia/Ib 期试验中表现出良好的耐受性，具有较低的胃肠毒性，且未发生间质性肺病（ILD）。
- 在 CLDN18.2 中度至高度表达的G/GEJ腺癌以及胰腺和胆道肿瘤中，IBI343 显示出令人鼓舞的疗效。
- 一项在 CLDN18.2 高表达的G/GEJAC患者中，使用 IBI343 6mg/kg 剂量的注册III期多中心研究（G-HOPE-001）正在启动中。
2024 ASCO丨CLDN18.2/CD3双抗（IBI389）
IBI389（抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体）在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性：I期研究的初步结果
（Abstract：4011，Clinical Science Symposium）
第一作者: 郝继辉，天津医科大学癌症研究所暨医院肝胆肿瘤科、肝癌中心、国家癌症临床医学研究中心、癌症预防与治疗重点实验室，中国天津
背景
- 在多种实体瘤中都观察到了CLDN18.2的表达。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，近60%的患者报告了CLDN18.2的阳性表达，这表明其作为抗肿瘤治疗新靶点的潜力。IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过将T细胞受体复合物中的CD3分子与肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原连接，诱导免疫突触形成。在此，我们报告了IBI389在PDAC患者中的I期研究的初步结果，以评估其安全性和有效性。
方法
- 纳入了符合条件的CLDN18.2阳性的局部晚期、难治性或转移性PDAC患者，这些患者对标准治疗失败或不能耐受。IBI389单药治疗在剂量递增和扩展的两阶段研究中，按6个剂量水平（5-600 mg/kg，每三周一次或每两周一次）静脉注射。在剂量≥30 mg/kg时，采用了先导剂量3至10 mg/kg的逐步剂量递增策略。主要目标是评估安全性，次要目标是根据RECIST v1.1标准由研究者评估的有效性，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
结果
- 截至2024年1月9日，共有64名CLDN18.2阳性的PDAC患者被纳入（男性：64.1%，女性：35.9%，中位年龄：60.0岁，IV期：84.4%）。所有患者均接受过先前治疗，中位治疗线数为2（范围：1至5）。
- 62名（96.9%）患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中35名（54.7%）患者出现了3级或以上的TRAEs。最常见的3级或以上TRAEs（≥5%）包括γ-谷氨酰转移酶升高（20.3%）、淋巴细胞计数减少（9.4%）和恶心（7.8%）。33名（51.6%）患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）相关不良事件，未见3级或以上的CRS。24名（37.5%）患者出现了导致剂量中断的TEAEs，3名（4.7%）患者出现了导致治疗中止的TEAEs。
- 在CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）的患者中观察到了IBI389的初步疗效（600 mg/kg）。截至2024年1月31日，共有23名患者可评估疗效，其中7名患者部分缓解（PR），9名患者疾病稳定（SD）。ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）的中位数尚未达到。将在会议上呈现更多关于安全性和有效性的更新数据。
结论
- IBI389在晚期PDAC患者中表现出可控的安全性。在CLDN18.2表达较低的患者中也观察到了初步疗效。
【临床试验信息：NCT05164458；研究资助者：信达生物制药（苏州）有限公司。】
IBI389（抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体）在实体瘤及胃或胃食管癌患者中的安全性和初步疗效结果：I期剂量递增和扩展研究
（Abstract：2519，Rapid Oral Abstract Session）
第一作者: 郑莉，四川大学华西医院GCP中心，中国成都
背景
- CLDN18.2在多种实体瘤中，尤其是在胃癌中被观察到表达，这表明其作为抗肿瘤治疗的新靶点的潜力。IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过将T细胞受体复合物中的CD3分子与肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原连接，诱导免疫突触形成。在此，我们报告了IBI389在晚期实体瘤患者中I期研究的初步安全性和有效性结果。
方法
- 纳入标准治疗失败或无法耐受的晚期实体瘤患者。IBI389单药治疗的剂量递增采用患者内剂量递增与经典的3+3设计相结合（0.003 mg/kg至600 mg/kg）。选择的剂量水平在晚期胃/胃食管结合部癌（G/GEJ C）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中进行了扩展。主要目标是评估安全性，次要目标是根据RECIST v1.1标准由研究者评估的有效性，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
结果
- 截至2024年1月9日，共招募了114名患者（男性：67.5%，中位年龄：60.0岁，G/GEJ C：32.5%，PDAC：57.9%，IV期：81.6%）。在剂量递增过程中未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。
- 所有患者中，112名（98.2%）出现了治疗中出现的不良事件（TEAEs），其中76名（66.7%）出现了3级或以上的TEAEs。111名（97.4%）出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中63名（55.3%）出现了3级或以上的TRAEs。最常见的3级或以上TRAEs（≥4%）包括γ-谷氨酰转移酶升高（21.9%）、淋巴细胞计数减少（13.2%）和恶心（4.4%）。65名（57.0%）患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）相关不良事件，其中1名（0.9%）患者出现了3级CRS，未见4级或5级CRS。44名（38.6%）患者出现了导致剂量中断的TEAEs，8名（7.0%）患者出现了导致治疗中止的TEAEs。
- 在CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）的患者中观察到了IBI389的初步疗效。在接受IBI389治疗的G/GEJ C患者中（≥2线先前治疗，剂量范围10 mg/kg至600 mg/kg，n=26），8名患者部分缓解（PR），11名患者疾病稳定（SD）。ORR为30.8%（95%CI：14.3-51.8），DCR为73.1%（95%CI：52.2-88.4）。
结论
- IBI389在晚期实体瘤患者中表现出可控的安全性和在CLDN18.2阳性G/GEJ C患者中的初步疗效。
【临床试验信息：NCT05164458。研究资助者：信达生物制药（苏州）有限公司。】
总 结
在Claudin18.2单抗胃癌III期研究成功利好基础上，总有企业在差异化提前布局Claudin 18.2双抗、ADC、CAR-T等创新产品，下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
肿瘤创新药的竞争残酷且无情，以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。而胰腺癌中Claudin 18.2 表达率也接近60%，所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。衷心期待在众多研究产品中能够为更广泛的肿瘤患者带来治疗新选择。
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